新型C2轴对称吡啶羧酸酯手性多齿配体的合成*

姜 艳, 卜云飞, 李正义, 孙小强

(常州大学 江苏省精细石油化工重点实验室,江苏 常州 213164)

具有天然旋光度的酒石酸作为手性源在手性合成中得到了广泛应用，其经典衍生物TADDOL催化不对称氢化反应的效果非常显著[1～6]。野衣良志等[7]从多种底物高选择性不对称催化氢化反应中发现金属与手性配体所形成的配位螯合物，能在催化过程中营造良好的手性环境，发挥最佳的手性催化性能，提高产物的光学选择性。

Hiyoshizo Kotsuki等[8]报道吡啶衍生物拥有很好的螯合金属的能力，在配位化学和超分子化学中得到广泛应用。用具有天然旋光度的酒石酸与之反应生成的化合物可与适当的金属配位，形成的配合物可以显著提高不对称加成反应的立体选择性和对映选择性。

本文以L-(+)-酒石酸，α-吡啶甲酸(4a)，烟酸(4b)，异烟酸(4c)等为原料，经酯化、缩合、还原、DCC-DMAP催化酯化等反应合成了3个新型手性多齿配体——(4R,5R)-1,3-二氧戊环-2-苯基-4,5-二-2-吡啶甲酸酯(5a), (4R,5R)-1,3-二氧戊环-2-苯基-4,5-二-3-吡啶甲酸酯(5b), (4R,5R)-1,3-二氧戊环-2-苯基-4,5-二-4-吡啶甲酸酯其结构经1H NMR，13C NMR, IR, LC-MS表征，用高斯软件HF/6-31G模拟了5a可能的分子结构。

CompabcAr N- N- N-

Scheme1

5具有一定的空腔结构，有一定的刚性和柔性，期望通过其N,O原子与Zr， Zn， Cu， Ni等金属离子产生较强的配位效果，为手性催化反应的立体选择性和对映选择性的提高探索新的思路。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

WRS-2型显微熔点仪(温度未经校正);Perkin-Elmer 141型旋光仪;Bruker ARX-500 MHz核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);FT/IR 8400S型红外光谱仪(KBr压片);岛津LCMS-2010 EV型质谱议。

L-(+)-酒石酸,分析纯，浙江兰溪盛达酒石酸有限公司;α-吡啶甲酸、烟酸、异烟酸,分析纯，上海润捷化学试剂有限公司;4-二甲氨基吡啶(DMAP),分析纯，武汉瑞基化工有限公司;二环己基碳二亚胺(DCC),分析纯，天津义亨科技发展有限公司;其余所用试剂均为市售分析纯。

1．2 合成

(1) L-(+)-酒石酸二甲酯(1)的合成[9]

(2) (4R,5R)-1,3-二氧戊环-2-苯基-4,5-二羧酸二甲酯(2)的合成

在带有分水器的干燥三口烧瓶中加入1 19.0 g(86.36 mmol)，苯甲醛13.6 g(128.00 mmol), NaHSO40.154 g(1.28 mmol)，甲苯70 mL，搅拌下回流反应至分水器中无水分出(约2.5 h)。加水50 mL，分液，水层用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，合并有机层，旋蒸脱溶，残余物用乙酸乙酯重结晶得淡黄色固体218.0 g，收率79%， m.p.80.3 ℃～82.6 ℃(同文献值[10]);1H NMRδ: 7.57～7.59(m, 2H, PhH), 7.39～7.42(m, 3H, PhH), 6.15(s, 1H, PhCH), 4.98～4.99(d,J=5.0 Hz, 1H, CH), 4.86 ～ 4.87(d,J=5.0 Hz, 1H, CH), 3.87(s, 3H, CH3), 3.83(s, 3H, CH3)。

(3) (4R,5R)-1,3-二氧戊环-2-苯基-4,5-二乙醇(3)的合成[10～12]

在干燥的三口烧瓶中加入LiAlH45.7 g(146 mmol)，无水THF 10 mL，搅拌下于0 ℃左右滴加215.0 g(56 mmol)的THF(60 mL)溶液，滴毕，回流反应2 h。加水10 mL，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有机层，旋蒸除去大部分溶剂后经柱层析[洗脱剂:A=V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1 ∶3]分离得白色固体3 8.0 g，收率56%, m.p.57.4 ℃～58.2 ℃;1H NMRδ: 7.42(s, 2H, PhH), 7.38～7.41(m, 3H, PhH), 5.98(s, 1H, PhCH), 4.16～4.21(m, 2H, CH), 3.77～3.91(m, 4H, CH2), 1.66(s, 1H, OH)。

(4)5的合成(以5a为例)

在干燥的三口烧瓶中加入3 0.3 g(1.43 mmol)， 4a0.386 g(3.14 mmol)， DCC 0.646 g(3.14 mmol)， DMAP 0.035 g(0.285 mmol)和干燥的CH2Cl210 mL，搅拌下于室温反应至终点[TLC跟踪,展开剂：V(丙酮)∶V(石油醚)=1 ∶1]。过滤,滤液旋干,残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:A=1 ∶7)分离得白色固体5a。

用类似方法合成白色固体5b和5c。

2 结果与讨论

2.1 5a的分子结构

通过高斯软件从头计算法HF/6-31G得到5a的最优化结构示意图(图1)及氮氧原子间距(表1)。由图1和表1可以看出，空间位置和原子间距表明此类配体具有良好配位结构。

图1 5a的最优化结构示意图*

表1 5a的氮氧原子间距*

*高斯软件从头计算法

2.2 合成

在1的合成中，用硫酸等酸催化，会有单取代酯生成;而采用SOCl2和甲醇的一步法则完全转化为双酯，没有副反应发生，后处理简单，反应完全，产率高。

在2的合成中，以NaHSO4为催化剂,相比磷钨酸，对甲基苯磺酸等催化剂来说，后处理简单且产率最高。

在3的合成中，考虑到目前的文献大多使用乙醚，但乙醚的沸点低，反应难以完全，转化率太低。严格除水后的THF比较好，转换率高，而且后处理十分简单，产率高。

在5的合成中，尝试了多种溶剂。THF等溶剂对烟酸，异烟酸的溶解性好，但生成的中间体极易从THF溶液中析出而使反应不能继续进行。二氯甲烷对原料的溶解性虽然较差，但随着时间的延长，反应原料可完全转化，最后以较高产率得到最终产品。

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