曲安奈德联合中药治疗黄斑水肿的效果及安全性评价

徐 艳 潘春英 赵 卫 邢 勤 侯文利

洛阳市疾病预防控制中心，河南洛阳 471000

曲安奈德（triamcinolone acetonide，TA）玻璃体腔内注射治疗黄斑水肿（macular edema，ME）虽然取得一定效果［1］，但TA相关性高眼压或继发性开角型青光眼一直困扰着临床，其远期疗效也有待进一步证实［2］。本研究在TA干预的基础上加服中药，以寻找治疗ME更为安全有效的优化方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2006年1月—2010年2月洛阳市疾病预防控制中心眼科门诊ME患者146例（160眼），患者及其家属知情同意，采用随机数字表法分为曲安奈德组和曲安奈德联合中药组（联合组），每组各73例。曲安奈德组，其中男31例，女42例，共79眼；年龄28～76岁，平均（54.63±8.34）岁；糖尿病视网膜病变48眼，葡萄膜炎18眼，视网膜中央静脉阻塞7眼，其他6眼。联合组，其中男35例，女48例，共81眼；年龄25～75岁，平均（53.95±9.57）岁；糖尿病视网膜病变52眼，葡萄膜炎16眼，视网膜中央静脉阻塞5眼，其他8眼。排除青光眼、眼内肿瘤、人工晶体植入，两组患者在性别、年龄、病情等方面经统计学处理差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

荧光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）显示黄斑呈局限性或弥漫性荧光素渗漏，光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）黄斑中心厚度＞200μm，即确诊为ME。

1.3 治疗

两组均采用玻璃体腔曲安奈德注射（intravitreal triamcinolone acetonide，IVTA）。患者取仰卧位，眼部常规消毒，倍诺喜滴眼液表面麻醉，开睑器开睑，使用1ml注射器，抽取摇匀的TA注射液4mg，于6点钟位距角膜缘3.5mm处垂直穿刺，确认进入玻璃体腔深达4mm时，缓慢推注，术眼包扎，噻吗心胺滴眼液点眼1周，每日2次，常规抗感染治疗。联合组同时加服中药，组方为黄芪30g，白术12g，茯苓15g，泽泻12g，薏苡仁30g，红花10g，当归15g，川芎12g，桃仁6g，决明子15g，新鲜出血者加蒲黄、三七；陈旧出血者加牛膝、鸡血藤。常规煎煮，每剂2煎，混匀，每日1剂，分2次服用。两组治疗疗程均2个月。

1.4 观察指标

国际标准视力表测量视力，增加2行为视力提高，增减1行为稳定，减少2行为降低。分别于干预前、干预后4、8和12周时采用OCT测量黄斑中心1 mm直径区域视网膜厚度（central macular thickness，CMT），测眼压。

1.5 统计学处理

采用SPSS 15.0统计学分析软件进行分析，组间视力变化比较采用 Mann－Whitney Test，将CMT和眼压值进行对数转换使之服从正态分布，采用重复测量设计方差分析，复发情况采用Kaplan－Meier法分析，Log Rank检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组视力变化比较

12周时检测视力，联合组视力提高47眼，稳定31眼，降低3眼；曲安奈德组提高34眼，稳定38眼，降低7眼，联合组疗效明显优于曲安奈德组（P＜0.05）。见表1。

表1 12周时两组视力变化（眼，%）

2.2 两组CMT变化比较

治疗后两组不同时点的CMT值均较治疗前显著降低（P＜0.05），联合组各时点CMT下降程度大于曲安奈德组（P＜0.05）。时间与分组因素之间无交互作用。见表2、图1。

表2 两组不同时点CMT比较（μm，±s）

表2 两组不同时点CMT比较（μm，±s）

与治疗前比较＊ P＜0.05；与曲安奈德组比较△ P＜0.05

组别 眼 治疗前 治疗后4周 治疗后8周 治疗后12周曲安奈德组 79 490.36±169.57 285.17±108.54＊ 263.94±98.47＊ 257.92±101.28＊ 联合组 81 488.28±158.39 246.34±94.36＊△ 242.26±95.20＊△ 241.31±82.46＊△

图1 两组CMT趋势变化轮廓图

2.3 两组眼压变化趋势比较

两组治疗后眼压均较治疗前升高（P＜0.05），但联合组眼压升高幅度低于曲安奈德组（P＜0.05）。见表3、图2。

表3 两组眼压趋势变化（mm Hg，±s）

表3 两组眼压趋势变化（mm Hg，±s）

与治疗前比较＊ P＜0.05；与曲安奈德组比较△ P＜0.05

组别 眼 治疗前 治疗后4周 治疗后8周 治疗后12周曲安奈德组 79 13.36±4.35 18.36±5.13＊ 17.25±6.18＊ 16.34±4.24＊ 联合组 81 13.52±4.21 17.05±6.01＊△ 16.24±5.84＊△ 15.17±4.28＊△

图2 两组眼压趋势变化轮廓图

2.4 随访结果

对治疗后2个月时完全治愈的患者（CMT＜200 μm为治愈）定期应邀或电话随访，必要时行OCT复查。以视力下降2行或CMT＞200μm为复发（终点事件），随访时间截止到复发或本研究预设的终点（12个月）。曲安奈德组治愈的45眼中，失访4例（作为截尾处理），复发12例，Kaplan－Meier法算得累计复发率为27.8%；联合组治愈的52眼中，失访5例，复发9例，累计复发率为18.3%，联合组复发曲线低于曲安奈德组，但差异无统计学意义，Log Rank（Mantel－Cox）检验，χ2＝1.615，P＝0.204。见图3。

图3 两组累计复发曲线（Kaplan－Meier法）

3 讨论

激光光凝、玻璃体手术和IVTA是目前治疗ME的主要方法，各种方法的优劣利弊不尽相同。光凝治疗是一把“双刃剑”，在达到消除水肿的同时，也对视网膜的功能造成了不同程度的不可逆性损伤，使中心暗点和对比敏感度下降。玻璃体手术的适应证和手术方式仍有争议。长效类固醇激素TA能够阻滞花生四烯酸生成，减少前列腺素、白三烯等炎症因子的产生和释放，从而减少血－视网膜屏障的破坏，减轻黄斑水肿，并抑制粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞等向炎症部位迁移，稳定溶酶体膜，阻止补体参与炎症反应，有很强的抗感染作用［3－4］，但其常见较为严重的并发症为高眼压，发生率为25%～30%［5］。糖皮质激素能够诱导小梁网发生生化和形态学方面的改变，导致房水循环通道阻力增加，从而使眼压升高。激素及其赋形剂也可以沉积于小梁网组织导致机械阻塞，引发高眼压［6］。有研究［7］报道，17.9%的 ME 患者IVTA 后出现复发。ME复发与药物半衰期有关，4mg TA在人体眼玻璃体腔中的半衰期是18.6d［8］，黄斑水肿复发在注射后3～4个月开始出现［9］。因此，如何减少IV－TA的不良反应和TA干预后的复发，是临床急需要解决的问题［10］。

中医古代文献尚未发现“黄斑水肿”一名。明·王肯堂《证治准绳·七窍门》载：“目内外别无证候，但自视昏渺，蒙昧不清”类似今之“黄斑水肿”的临床表现。脾主运化水湿，与水津代谢关系密切，若脾失健运，水津不布，上泛于目而发为水肿、渗出。黄斑位于视网膜中央，“中央黄色，入通于脾”，故水肿易发于黄斑，脾虚湿盛是本病的病机关键。“血不利则为水”，ME的同时多伴有血瘀证表现，出现水血同病，故ME的治疗当健脾益气、利水消肿、活血化瘀、通窍明目。本文方中黄芪、白术健脾益气；薏苡仁、茯苓、泽泻利水渗湿；当归、红花、川芎、桃仁行气活血；决明子养肝明目。现代生物医学药物研究［11－12］表明：黄芪主要有效成分黄芪总黄酮对视网膜血管周细胞氧化应激损伤有明显的抑制作用；川芎中有效成分川芎嗪能够增加视盘筛板区血管容量，改善视野光敏感度，减少视野丢失。活血化瘀中药有扩张血管，改善组织缺氧状态及血液循环，增加局部血流量，降低毛细血管通透性，促进渗出物、机化物等病理产物的吸收和病变组织修复的作用［13］。

本研究结果显示，IVTA联合中药治疗ME的视力改善和水肿吸收优于单纯IVTA治疗，提示在IVTA的基础上配合中药治疗具有较大的优势。相关研究［14－16］也得到了同样的结果。虽然治疗后两组眼压均升高，但联合组眼压升高幅度低于曲安奈德组，说明中药还可以减轻IVTA引起的眼压升高的不良反应，这可能与利水渗湿中药的类利尿作用和活血化瘀中药改善房水循环的作用有关。IVTA治疗虽然可以减轻黄斑水肿，但不能防止复发，不能解决黄斑水肿的根本原因。为此，本研究进行了12个月的随访研究以评价联合干预方案的远期效果。联合组12个月累计复发率为18.3%，低于曲安奈德组27.8%的复发率，但两组的差异没得到统计学分析支持，考虑与样本量少或随访时间短有关。如果扩大样本量或随访时间后移或许会得出有差异的结果。

综上所述，与单纯IVTA治疗比较，联合中药治疗ME，短期内可提高视力、减轻水肿、预防眼压过度升高，远期疗效有待扩大病例进一步研究。

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