老年慢性阻塞性肺病稳定期血浆ET-1、NO水平与肺动脉高压的相关性

章 琳，杨渭临，郑华东，李秀丽 (西安交通大学医学院第二附属医院老年病科，西安 710004)

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)作为一组具有不可逆气流受限为特征的疾病统称，由于其患病率和死亡率逐年升高，目前已成为全球范围内重要的公共卫生问题。随着COPD病程的进展，一部分患者会表现出肺动脉高压。有研究表明低氧性肺血管收缩和肺血管重构在肺动脉高压的发病机制中起到重要的作用。本文通过对参与肺血管重构的活性因子ET-1及NO在老年COPD稳定期患者血浆中的表达情况的研究，探讨ET-1及NO与COPD患者肺动脉收缩压的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2008－01～2010－01在我院老年呼吸内科门诊及住院确诊的老年稳定期COPD患者65例，诊断依据2007年中华医学会呼吸病学分会制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》［1］，其中男性42例，女性23例，年龄65－82岁，平均年龄(73.2±8.7)岁。患者均处于 COPD稳定期，稳定期标准是:评估前6周没有急性加重，没有可逆性气流阻塞，没有特异性，吸入沙丁胺醇400 μg后FEV1变化小于12%或绝对值低于200 ml的患者被认为是不可逆性气流阻塞。同时选30例正常老年人群为对照组，其中男性19例，女性11例，年龄65－79岁，平均年龄(72.7±5.1)岁，无长期吸烟及被动吸烟史，近2月无呼吸系统疾病史，经病史询问、体格检查、胸部X线摄片、肺通气功能测定(包括乙酰甲胆碱激发试验)均未发现肺部异常。两组在年龄、性别方面无明显差异。所有研究对象均排除以下疾病或情况:①左心疾病，②门静脉高压，③HIV感染，④使用食欲抑制药物，⑤睡眠呼吸紊乱，⑥结缔组织病，⑦肺部肿瘤。

1.2 方法 正常对照组于体检当天，COPD组于入院或门诊就诊第2天空腹静息状态下抽取肘静脉血5 ml，采用放射免疫分析法测定血浆ET-1水平，采用比色法测定血浆NO水平，测定试剂盒由武汉博士德生物技术工程公司提供。留取静脉血当天由同一名B超医师使用同一台彩色多普勒超声仪测定研究对象三尖瓣返流速度，按伯努利公式计算肺动脉收缩压=4V2。根据2003年WHO定义肺动脉高压的标准［2］，安静息状态下多普勒超声检查提示肺动脉收缩压≥40 mmHg可诊断肺动脉高压。根据患者是否存在肺动脉高压，将COPD组再分为肺动脉高压组和无肺动脉高压组。比较三组研究对象的血浆ET-1、NO水平，并将血浆ET-1、NO水平与肺动脉收缩压进行相关分析。

1.3 统计学分析 采用SPSS13.0统计软件包，数据以±s表示，进行方差齐性检验，组间比较采用方差分析。血浆ET-1、NO水平与肺动脉收缩压关系采用直线相关分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 6 5例老年COPD稳定期患者中有20例检测出肺动脉高压。肺动脉高压组肺动脉收缩压为41－62 mmHg，平均(47.5 ±7.2)mmHg。

2.2 三组血浆ET-1、NO水平比较 肺动脉高压组和无肺动脉高压组血浆ET-1水平明显高于正常对照组(P＜0.05);肺动脉高压组血浆ET-1水平明显高于无肺动脉高压组(P＜0.05);肺动脉高压组和无肺动脉高压组血浆NO水平明显低于正常对照组(P＜0.05);肺动脉高压组血浆NO水平明显低于无肺动脉高压组(P＜0.05)，见表1。

表1三组血浆ET-1、NO水平比较(±s)Tab 1 Levels of plasma ET-1 and NO in three groups(±s)

表1三组血浆ET-1、NO水平比较(±s)Tab 1 Levels of plasma ET-1 and NO in three groups(±s)

与正常对照组比较，*P＜0.05;与无肺动脉高压组比较，△P ＜0.05

组别 ET-1/(pg/ml) NO/(μmol/L)正常对照组54.6 ±3.9 61.7 ±5.3肺动脉高压组 66.3±4.3＊△ 51.9±4.0＊△无肺动脉高压组 62.1 ±5.7* 57.2 ±4.6*

2.3 相关性分析 肺动脉高压组肺动脉收缩压与血清 ET-1水平呈显著正相关(r=0.379，P＜0.05)。肺动脉高压组肺动脉收缩压与血浆NO水平无显著相关性(r=0.104，P＞0.05)。

3 讨论

COPD是一种以慢性气流受限为特征的疾病，也是临床老年性疾病中的常见病和多发病，严重影响患者健康及生活质量，长期发展可导致肺心病的发生。有资料表明85%左右的肺心病是COPD所引起，而肺动脉高压是促使COPD发展成为肺心病的重要因素［3］。缺氧导致的肺血管收缩和肺血管重构是引起COPD并发肺动脉高压的重要因素之一。

本研究中患者均处于病情稳定期，静息状态下肺动脉收缩压为 41－62 mmHg，平均(47.5±7.2)mmHg，其中只有 3例患者肺动脉收缩压 ＞55 mmHg。我们的研究结果与文献报道基本一致［4］，同时也说明稳定期COPD合并重度肺动脉高压并不多见。

ET-1是一种内源性长效血管收缩调节因子，是迄今为止发现的作用最强的收缩血管的活性物质。与ET-1作用相反，NO为一种内皮依赖性舒张因子，在生理条件下，它有维持气道内环境的稳定、保护气道、舒张肺动脉和抑制平滑肌细胞增生的作用。以上两种生物活性物质在呼吸系统的生理和病理过程中发挥着重要的作用［5］。本研究中肺动脉高压组、无肺动脉高压组及正常对照组三者之间的血浆ET-1水平、NO水平均有显著差异，且肺动脉收缩压与血浆ET-1水平呈正相关关系。COPD发病过程中肺血管内皮细胞受损后，微血管内皮细胞切变应力改变和毛细血管内高压可刺激前内皮素原基因表达，合成和释放成熟的ET-1增加。另一方面长期低氧导致血管活性物质如转化生长因子β、血管紧张素Ⅱ及血栓素A2等增加刺激ET-1生物合成。ET-1通过内分泌和旁分泌途径在肺局部发挥作用，使得肺血管收缩，促进细胞生长、增殖和细胞外基质合成，加速肺血管重构。我们的研究结果提示ET-1参与了COPD患者肺动脉高压的发生、发展。有研究表明NO在肺动脉及肺细小动脉的内皮细胞和血管平滑肌细胞中均有分布，慢性缺氧可致NO产生减少［6］。因NO可以选择性地作用于肺内阻力性小血管，使血管平滑肌松弛，扩张肺动脉，降低肺血管阻力和肺动脉压力，所以当其产生量明显减少时，对于肺动脉高压的形成将产生一定的作用。

ET-1与NO的复杂关系尚不十分清楚，多数学者认为，ET-1与NO是两种作用相反的的血管活性物质，影响肺血管内皮功能改变，尤其是参与早期肺血管重塑进程［7］。同时NO与ET-1又是一对相互关联相互制约的因子，抑制NO合成可强化ET-1的作用，ET-1引起的剂量依赖性血管收缩，可因NO合成抑制而强化，或通过刺激NO合成而减弱。本研究中COPD患者均存在ET-1、NO的变化，且合并肺动脉高压者的变化更为明显，说明存在ET-1与NO的失衡，提示这种失衡引起的血流动力学及病理结构的变化，可能是COPD形成肺动脉高压的机制之一。

综上，本研究对老年COPD稳定期患者的肺动脉压力情况做了初步评估，发现稳定期COPD肺动脉高压多为轻度。对老年COPD合并肺动脉高压的发病机制进行积极探索，认为血浆ET-1水平可在一定程度上反映肺动脉收缩压水平。本研究不足之处在于未留取正常对照组肺动脉收缩压的具体数据，此外对于ET-1作用的分子机制我们将在今后做进一步研究。

［1］ 中华医学会呼吸病学分会.慢性阻塞性肺疾病诊治指南［J］.中华结核和呼吸杂志，2007，30(1):8－17.

［2］ Simonneau G，Galie N，Rubin LJ，et al.Clinical classification of pulmonary hypertension［J］.Am Coll Cardiol，2004，43(12 Suppl S):5S－12S.

［3］ 钱桂生，吴国明.肺心病的诊断与治疗［M］.北京:人民军医出版社，1999:1－15.

［4］ Gou C，Ding J，Yao L，et al.Tumor suppressor gene Runx3 sensitizes gastric cancer cells to chemotherapeutic drugs by downregulating Bcl-2，MDR-1 and MRP-1［J］.Int J Cancer，2005，116(1):155－160.

［5］ Nikolaou E，Trakada G，Prodromakis E，et al.Evaluation of arterial endothelin-1 levels，before and during a sleep study，in patients with bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease［J］.Respiration，2009，70(6):606－610.

［6］ Scharf SM，Iqbal M，IKeller C，et al.Hemodynamic characterization of patients with severe emphysema［J］.Am J Res，2002，166(3):314－322.

［7］ Arif E，Ahsan A，Vibhuti A，et al.Endothelial nitric oxide synthase gene variants contribute to oxidative stress in COPD［J］.Biochem Biophys Res Commun，2007，36(1):182－188.