伊立替康加顺铂同步放化疗对局部晚期食管癌的疗效观察

杨 华 郑 勤 朱传东 徐翰峰 童金龙 郑声琴 丁 捷

食管癌是发生于上皮组织的恶性肿瘤，占所有恶性肿瘤的2%。全世界每年约有22万人死于食管癌，我国是食管癌的高发区，因食管癌死亡者仅次于胃癌居第二位。2/3的食管癌患者临床确诊时，局部病灶已经广泛浸润或远处转移，失去手术机会。目前，顺铂加5-Fu是食管癌的标准化治疗方案。然而，同时结合放射治疗，氟尿嘧啶会引起严重的白细胞减少及放射性食管炎，导致患者不能耐受。我院自2005年2月～2010年7月，对42例局部晚期食管癌患者，采用伊立替康加顺铂同步放化疗治疗，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例资料

42例经病理检查确诊为局部晚期食管癌初治患者的一般资料见表1。年龄43～77岁，中位年龄为63岁;肿瘤直径为1～13 cm，中位直径为6 cm;KPS评分≥70;无严重的心肝肾血管疾病;血常规及肝肾功能检查均正常;无放化疗禁忌症。

1.2 化疗方法

全部病例均采用顺铂+伊立替康化疗:顺铂30 mg/m2，伊立替康65 mg/m2，第1天及第8天，21天重复1次，共化疗4个周期。当白细胞计数＜2×109个/L、中性粒细胞计数 ＜1×109个/L或血小板 ＜0.1×109个/L，则推迟化疗。

1.3 放疗方法

化疗同时行放疗，1.8 ～2.0 Gy/次，每周 5 次，直到肿瘤剂量达50.4～61.2 Gy。患者取仰卧位，在CT模拟定位机下定位，为每位患者设计个性化的放疗计划。所有患者均经过三维重建及剂量验证。放疗采用6MV-X射线，照射野包括GTV［大体肿瘤体积(gross tumor volume)，包括原发肿瘤及可疑淋巴结］，纵向扩大5 cm，横向扩大2 cm。临床靶体积是从GTV沿头尾轴向扩大2～2.5 cm及轴向扩大0.5 mm。PTV(计划靶区，planning treatment volume)全方位扩大5 mm。准直仪边缘超过PTV以保证95%等剂量线覆盖PTV。只有当患者出现放射相关性4级不良反应及其他危及生命的情况时，推迟放疗。

表1 食管癌患者的一般资料(例，%)

1.4 评价标准

1.4.1 近期疗效评价 复查胃镜，进行病理检查评估;行CT或者PET扫描以评价局部肿瘤控制情况。

1.4.2 远期疗效评价 放化疗结束后第1、2年内每3个月随访1次，第3、4、5年内每半年随访1次，以后每年随访1次。根据随访情况计算生存率及疾病控制率等。

1.4.3 不良反应评价 每周准确记录患者与放疗相关的急性不良反应数据。急性不良反应根据RTOG急性毒性评分标准进行。

1.5 统计学分析

应用SPSS10.0软件处理。生存分析采用Kaplan-Meier法，组间比较采用 Log-rank检验。以 P＜0.05有统计学意义。

2 结果

患者放疗中位剂量为50.4 Gy(50.4 ～61.2 Gy)，2例患者完成了放疗全过程。化学周期为1～4个，中位周期为4个，29例患者(69%)接受4个周期的化疗，6例患者(14%)接受了3个周期的化疗。

2.1 近期疗效

治疗完成4.5周后，31例患者行胃镜检查进行肿瘤病理评估:完全缓解9例，部分缓解且活检阴性3例，部分缓解且活检阳性4例，可疑残留但无切片检查15例。33例行手术切除肿瘤的患者中，25例重新进行内镜分期，完全缓解和活检阴性者8例。9例最初不能行手术切除的患者中，7例重新进行了内镜分期，其中完全缓解和活检阴性者2例。17例患者在治疗结束4.1周后行CT或者PET扫描检查，结果显示病灶很小或者未残留8例，远处转移1例，可疑局部残留6例，可疑局部残留和远处转移2例。8例患者在治疗结束1.6个月后行食管切除术，5例行跨胸术式，3例行跨裂孔疝，均成功进行，手术边缘病理检查阴性。7例行病理分期检查，其中1例完全缓解。

2.2 远期疗效

本组随访时间为2.7～60.3个月，中位随访时间为24.5个月，15例存活，27例死亡。2年总生存率为42%(图1)。肿瘤原发部位的复发主要在局部，23例复发在原肿瘤区内，1例复发在原肿瘤区边缘。5例发生远处转移，2例发生局部复发和远处转移。2年无病生存率为9.2%(图2)。

图1 总生存率

图2 无病生存率

2.3 不良反应

治疗相关急性不良反应见表2。11例患者因恶心及食管炎引起脱水，4例因腹泻引起脱水，5例因中性粒细胞减少并发感染。2例死于治疗相关性毒性:1例化疗1个周期后死于肠梗阻，1例于放化疗结束1.5个月后死于肺栓塞。1例发生4级中性粒细胞减少，1例发生3级中性粒细胞减少。

表2 急性不良反应发生情况(例，%)

3 讨论

对于可切除的，局部晚期食管癌患者最佳的治疗方式仍然存在争议。明确的放化疗和食管切除被认为是标准的治疗方案。澳大利亚最近进行了的一项荟萃分析发现新辅助放化疗相比单纯手术切除2年生存率上有13%的绝对改善［1］。同步放化疗是长期生存最好方法［2］。目前，大多数试验采用顺铂和 5-Fu［3～8］，但最佳的化疗方案和顺序仍有待确定。MSKCC第Ⅰ期试验结果中位生存时间为25个月，病理完全缓解率为27%(15例中有4例行手术切除)［9］。我们试验的结果，与MSKCC报道的有差异(中位生存12.2个月，8例接受手术切除的患者有13%完全缓解率)。这可能是由于我们研究的对象局部晚期食管癌数量的增加，并且纳入腹腔转移的患者。Ct4患者的增多同样可引起局部控制率低及治疗相关死亡增加，并且降低食管癌手术切除率。虽然RTOG 94-05试验并没有证明放射治疗联合顺铂加5-Fu治疗患者在局部控制或生存率上的改善［4］，同步放化疗引起的次优局部控制将引起对局部治疗更激烈的争论。新的放射治疗形式包括线性加速器和断层放疗为主的调强放疗，治疗体积的有利覆盖及减少邻近器官暴露风险(包括肺及心脏)［10，11］。这些方式对于疾病控制及生存来讲目前仍处于研究探索阶段。

最佳的化学治疗方案同步放疗仍有待决定。我们回顾性分析，顺铂加伊立替康与顺铂加5-Fu显示相近的生存率，但顺铂加伊立替康在不影响对局部及远处的控制的情况下，显示更小的毒性。顺铂加5-Fu可引起被认为“严重的危及生命的”或者是致命性的食管炎，并且对1/3～1/2的患者产生血液影响［3］。然而，由于研究纳入规范的不同，放疗区域的定义变化，支持疗法的改进以及毒性研究中的变量定义不同，对这种比较的解释应谨慎［12，13］。

同步放化疗已经证实比单纯放疗有优势［3］，针对同步放化疗的临床疗效，安德森癌症中心的研究者在1996年发起了第二阶段的临床实验，采用诱导化疗(顺铂，5-Fu以及紫杉醇)随后进行放化疗(顺铂和5-Fu，45Gy标准量)，4 ～6 周后行食管癌切除术［14］。38例患者中37例完成了诱导化疗及同步放化疗，35例行食管癌切除术。24例患者完全缓解或接近完全(＜10%)缓解。平均随访58个月(至少48个月)，5年生存率为39%(51%完全或接近完全缓解)，局部控制率为87%。针对紫杉烷类，在加州大学癌症中心所做的Ⅱ期试验采用卡铂与紫杉醇同步予45～50.4 Gy胸部放疗［15］。50例Ⅱ～Ⅳ期患者对这种方案都是可耐受的(3～4级恶心、呕吐为19%，食管炎为9%)。91%的患者吞咽困难得到改善，无转移患者3年生存率为60%。在一个第二阶段Ⅱ期试验中，卡铂、5-Fu及紫杉醇三药合用同时45 Gy胸部放疗［16］。尽管病理完全反应为54例中有19例(35%)，该方案94%的患者发生3级或以上严重的不良反应。MSKCC的I期试验中采用顺铂加伊立替康同步放化疗，无治疗相关死亡者［9］。

本研究进行了对局部恶性食管癌采用顺铂加伊立替康同步放化疗的疗效观察，顺铂加伊立替康同步放疗与顺铂加5-Fu同步放化疗的疗效相近，但毒性更小，可以耐受。

［1］Gebski V，Burmeister B，Smithers BM，et al.Survival benefits from neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy in oesophageal carcinoma:a meta-analysis〔J〕.Lancet Oncol，2007，8:226.

［2］Stahl M，Stuschke M，Lehmann N，et al.Chemoradiation with and without surgery in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the esophagus〔J〕.J Clin Oncol，2005，23:2310.

［3］Cooper JS，Guo MD，Herskovic A，et al.Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer〔J〕.J Amer Med Assoc，1999，281:1623.

［4］Minsky BD，Pajak TF，Ginsberg RJ，et al.INT 0123(Radiation Therapy Oncology Group 94–05)phaseⅢtrial of combined-modality therapy for esophageal cancer:high-dose versus standard-dose radiation therapy〔J〕.J Clin Oncol，2002，20:1167.

［5］Burmeister BH，Smithers BM，Gebski V，et al.Surgery alone versus chemoradiotherapy followed by surgery for resectable cancer of the oesophagus:a randomized controlled phaseⅢtrial〔J〕.Lancet Oncol，2005，6:659.

［6］Bedenne L，Michel P，Bouche O，et al.Chemoradiation followed by surgery compared with chemoradiation alone in squamous cancer of the esophagus:FFCD 9102〔J〕.J Clin Oncol，2007，25:1160.

［7］Urba SG，Orringer MB，Turrisi A，et al.Randomized trial of preoperative chemoradiation versus surgery alone in patients with locoregional esophageal carcinoma〔J〕.J Clin Oncol，2001，19:305.

［8］Walsh TN，Noonin N，Hollywood D，et al.A comparison of multimodal therapy and surgery for esophageal adenocarcinoma〔J〕.N Engl J Med，1996，335:462.

［9］Ilson DH，Bains M，Kelsen DP，et al.Phase I trial of escalating-dose irinotecan given weekly with cisplatin and concurrent radiotherapy in locally advanced esophageal cancer〔J〕.J Clin Oncol，2003，21:2926.

［10］Chen YJ，Liu A，Han C，et al.Helical tomotherapy for radiotherapy in esophageal cancer:a preferred plan with better conformal target coverage and more homogeneous dose distribution〔J〕.Med Dosim，2007，32:166.

［11］Chandra A，Guerrero TM，Liu HH，et al.Feasibility of using intensity-modulated radiotherapy to improve lung sparing in treatment planning for distal esophageal cancer〔J〕.Radiother Oncol，2005，77:247.

［12］Song HY，HeeLee D，Seo TS，et al.Retrievable covered nitinol stents:experiences in 108 patients with malignant esophageal strictures〔J〕.J Vasc Interv Radiol，2002，13:285.

［13］Shin JH，Song HY，Kim JH，et al.Comparison of temporary and permanent stent placement with concurrent radiation therapy in patients with esophageal carcinoma〔J〕.J Vasc Interv Radiol，2005，16:67.

［14］Swisher SG，Ajani JA，Komaki R，et al.Long-term outcome of phase II trial evaluating chemotherapy chemoradiotherapy，and surgery for locoregionally advanced esophageal cancer〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2003，57:120.

［15］Wang H，Ryu J，Gandara D，et al.A phase Ⅱ study of paclitaxel，carboplatin，and radiation with or without surgery for esophageal cancer〔J〕.J Thorac Oncol，2007，2:153.

［16］Jatoi A，Martenson JA，Foster NR，et al.Paclitaxel，carboplatin，5-Fluorouracil，and radiation for locally advanced esophageal cancer.Phase II results of preliminary pharmacologic and molecular efforts to mitigate toxicity and predict outcomes:North Central Cancer Treatment Group(N0044)〔J〕.Am J Clin Oncol，2007，30:507.