双环醇联合二甲双胍和格列美脲治疗2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝临床观察

张 颖，曾朝阳，邹雪琴，田晓年，肖园园 (三峡大学第一临床医学院，宜昌市中心人民医院内分泌科，宜昌 443003; 通讯作者，E-mail:zengzhaoyang68@126.com)

近年来随着生活水平提高、生活方式的改变及医疗技术的提高，我国的非酒精性脂肪肝发病率逐年上升［1］。2型糖尿病(T2DM)人群合并非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)的比例亦明显增多，尤其是在肥胖或超重的T2DM人群中。在2型糖尿病(T2DM)患者中，NAFLD的患病率可达28%－55%［2，3］。肝硬化的发生与肝脏长期严重的脂肪浸润有关，因此，对脂肪肝的治疗是一项十分重要的工作，但目前尚无治疗NAFLD的理想药物。我科于2009－01～2010－12联合应用双环醇和二甲双胍治疗NAFLD 117例，观察双环醇联合二甲双胍和格列美脲治疗2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝的治疗效果，结果临床疗效满意，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 117例患者均为我科门诊和住院确诊为2型糖尿病伴NAFLD患者。其中男76例，女41例，年龄29－67岁，平均(48.6±12.5)岁。糖尿病诊断符合1999年世界卫生组织(WHO)的糖尿病诊断标准［4］。NAFLD符合2010年1月修订的中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》(2010修订版)的标准［5］。每位患者入选本研究前均以书面文字形式向其或其指定代表完整全面地介绍了本研究的目的、程序和可能的风险。签署书面的知情同意书。入选标准:①2型糖尿病患者;②肾功能正常;③空腹血糖在8－10 mmol/L，餐后血糖12－21 mmol/L;HbA1C7.5%－10%;④谷草转氨酶和谷丙转氨酶均在100－200 U/L。排除标准:①1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗状态。②严重胃肠疾病，肾功能异常。③肝炎标志物阳性。④谷草转氨酶和谷丙转氨酶高于200 U/L。

1.2 治疗方法 117例患者均服用双环醇片(商品名:百赛诺，北京协和药厂)，每次2片50 mg，每天2次，2月后减至25 mg，每日2次，维持剂量。疗程为6个月。联合使用二甲双胍片(商品名:格华止，北京诺华)，每次0.5 g口服，每天3次;格列美脲片(商品名:亚莫利，北京安万特制药有限公司)1－4 mg每天一次，血糖控制在空腹4.5－6.5 mmol/L，餐后6－8 mmol/L左右。并给予低脂饮食，控制碳水化合物的摄入，忌酒，适当运动。

1.3 观察指标 117例患者均于治疗前、后进行体重、身高的测量，并算出体重指数(BMI)=体重/身高2(kg/m2)。并在治疗前后禁食8 h以上，测量肝肾功能、血脂、血糖、BMI。同时行肝脏B超检查，检查者为同一医生。比较治疗前后相关指标，观察治疗前后脂肪肝好转情况。

1.4 统计学分析 采用SPSS17.0统计软件进行统计学分析，计量资料以±s表示，采用自身配对t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后各指标比较 治疗6月后肝脏B超、肝功能、血脂、血糖、BMI均较治疗前明显改善。肝脏B超、肝功能、血脂、血糖、BMI在治疗前后有统计学差异(P＜0.05，见表1)。

2.2 不良反应 23例(19.66%)患者服用二甲双胍后有恶心、食欲差等消化道反应，4例因服用二甲双胍后出现腹痛、腹泻退出该研究，113例完成研究。

2.3 B超检查结果比较 B超检查示:本组患者治疗前重度脂肪肝14例，中度脂肪肝36例，轻度脂肪肝63例;治疗后重度脂肪肝2例，中度脂肪肝16例，轻度脂肪肝45例;治疗后重度脂肪肝12例转为中度，中度脂肪肝者中32例转为轻度，轻度脂肪肝者中50例转为正常，总计逆转病例94例，逆转百分比83.2%，见表 2。

表1 治疗前后指标比较 (n=113)

表2 治疗前后脂肪肝情况 例(%)

3 讨论

糖尿病合并NAFLD患者日益增多，但目前尚无明确而有效的治疗方法，亦无大规模针对2型糖尿病合并NAFLD进行治疗的临床研究。本研究我们联合应用双环醇、二甲双胍和格列美脲治疗2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝，疗效显著，易于被患者接受。

研究表明，非酒精性脂肪肝(NAFLD)是脂质尤其是TG在肝细胞内蓄积过多的一种临床病理状态，常与肥胖、高血糖、高胰岛素血症、高甘油三酯血症等代谢综合征及收缩期高血压密切相关［6］。NAFLD是一种与胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝脏损伤［5］。胰岛素抵抗(IR)是NAFLD发生、发展过程中的启动因素和中心环节［7］。目前脂肪肝尚无特效药物，主要是改善IR，维持机体脂质代谢、能量代谢和抗氧化的平衡。由于IR是NAFL的主要发病因素，改善IR即可改善NAFLD。

在动物实验中，双环醇对刀豆蛋白A(Con A)引起的小鼠肝细胞核DNA损伤有保护作用［8］，对四氯化碳、D－氨基半乳糖胺、对乙酰氨基酚引起的小鼠急性肝损伤的转氨酶升高、小鼠免疫性肝炎的转氨酶升高均有降低作用，肝脏组织病理形态学损害有不同程度的减轻作用［9，10］。提示双环醇的降酶作用。而且，双环醇可通过提高肝线粒体脂肪酸β2氧化速率，促进脂质的氧化代谢;双环醇可通过提高VLDL(TG)自肝脏的分泌速率以减轻肝中TG堆积;双环醇可明显改善继发脂肪变出现的氧化应激，具有肝细胞损伤保护作用，从而发挥降脂保护肝细胞的综合疗效［11］。

二甲双胍为双胍类降糖药，能增强外周组织对葡萄糖的摄取和利用，抑制肝糖原异生，增强机体对胰岛素的敏感性，减轻肝脏TNF-α、FFA水平及肝细胞脂变，改善胰岛素抵抗［12］。现已有多项临床及动物实验证实二双甲胍可以改善IR、减轻肝脏脂肪沉积，使转氨酶恢复正常、血脂下降，治疗脂肪肝［13，14］。另外，国内陈世清等的研究表明，二甲双胍可以明显降低腹部内脏脂肪和肝脏的TG、FFA、TNF-α 等［15］。

格列美脲可改善胰岛素敏感性［16］，可降低肿瘤坏死因子α的水平，升高脂联素的水平，同时脂联素升高反过来也可增加胰岛素敏感性［17］。由于IR是NAFLD的主要发病因素，改善 IR可改善NAFLD。故考虑格列美脲能改善胰岛素敏感性，有一定的改善NAFLD的作用。但目前尚无相关研究对格列美脲治疗脂肪肝进一步证实。因此尚需要有相关实验进一步验证。

本组资料显示，对治疗前后肝功能、血糖、血脂、BMI的复常情况、B超情况变化比较，临床疗效显著。提示对于2型糖尿病伴脂肪肝患者，双环醇联合二甲双胍和格列美脲能明显地改善NAFLD的肝脏损害，促进NAFLD的恢复，可显著改善肝功能，纠正血脂异常，并能明显减轻脂肪肝程度，同时可增强患者胰岛素敏感性，良好地控制血糖，应用前景广泛。但因本研究病例数较少，观察时间较短，其远期效果及安全性有待于进一步观察。

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