中国制药企业原料药出口的国际认证

冯 煜，权秀丽，崔 洋

步长集团生产运营管理中心，陕西西安 710075

中国制药企业原料药出口的国际认证

冯 煜，权秀丽，崔 洋

步长集团生产运营管理中心，陕西西安 710075

本文具体详实地描述了中国制药企业原料药出口欧洲和美国等发达市场时药品注册所应具备的基本条件，明确地描述了药物原料药注册时申请FDA认证，欧盟EDMF申请/COS证书认证所需要的文件、文件的格式以及认证的详细程序等，并且对未来全球范围内在ICH指南的前提下统一和规范药品注册所使用的CTD格式文件作了明确的说明，目的在于使中国原料药出口企业对于国际认证的现状和未来有所了解，明确认识国际注册认证程序和所需要的文件，生产工厂所应具备的基本条件等，并能对加快我国原料药的出口起到一定的促进作用。

原料药；药物注册；FDA 认证；DMF；EDMF；COS 认证

众所周知，在过去的10年里越来越多的中国生产厂家都在寻求各种各样的出口机会，同时也面临了越来越多的国外政府机构或者制剂企业严格的质量审计，中国的制药企业也借此机会不断提高了自身的质量管理体系，安全管理体系以及整体企业形象。

原料药企业产品出口面向的主要地区为美国和欧盟国家，理所当然原料药出口企业必须通过上述国家和地区质量，生产体系的审计（GMP），并完成产品注册。产品注册涉及到美国食品及药物管理局（Food and Drug Admistraton，FDA）认证和欧盟不同国家药物主文件（drug master file，DMF）注册，或者欧盟整体的欧州药典适用性证书（certificate of suitabitity，COS）认证。

1 FDA认证介绍

根据美国的联邦管理法规定，药品进入美国须向美国FDA申请注册并递交有关文件，化学原料药按要求提交一份DMF。

1.1 DMF文件及申报程序简介

DMF是由生产商提供的某药品生产全过程的详细资料，便于FDA对该厂产品进行全面了解，内容包括：生产、加工、包装和贮存某一药物时所用的具体厂房设施和监控的资料，以确定药品的生产是在GMP环境下进行的[1]。

1.1.1 DMF文件共有五种类型 Ⅰ型：生产地点和厂房设施；Ⅱ型：中间体、原料药和药品；Ⅲ型：包装物料；Ⅳ型：辅料、着色剂、香料、香精及其他添加剂；Ⅴ型：非临床数据资料和临床数据资料。原料药生产企业向FDA申报的DMF文件属于Ⅱ型，申请文件的主要内容包括递交申请书、相关行政管理信息、企业的承诺声明、申请产品的物理和化学性质描述、产品生产方法详述、产品质量控制与生产过程控制、产品稳定性实验、包装和标签、标准操作规程、原材料及成品的贮存与管理、文件管理、验证、批号管理制度、退货及处理。

1.1.2 DMF文件主要内容包括如下几个方面 ①综述资料：A.行政信息；B.产品特征的综述；C.专家报告。②化学、药学和生物学信息：A.配方的详细内容；B.生产方法的描述；C.起始物料的描述；D.特殊检测；E.生产中间过程的控制；F.最终产品检验；G.稳定性试验。③生物等效性试验结果：对于大部分药品，生物等效性试验数据是必须的。

1.1.3 DMF申报的基本程序 见图1。

图1 DMF申报的基本程序

1.2一般情况下中国厂商申报FDA认证的程序如下[2]

1.2.1 进行国际市场调研，摸清美国市场目前的销售情况，对市场发展趋势与走向做出正确的预测、分析和判断，选择好申请FDA批准的品种。

1.2.2 选择申请代理人和代理经销商，并签订委托协议书、签署委托书。

1.2.3 编写申请文件，原料药为DMF文件，由代理人完成申请文件终稿的编写并向FDA递交，取得DMF文件登记号。

1.2.4 FDA收到申请文件后，经初审合格后发通知函给申请人，并发给一个登记号，说明DMF文件持有人的责任和义务。

1.2.5 工厂按美国cGMP的要求进行厂房、设施设备的改造并完善生产质量管理的各项软件和相关人员的强化培训。

1.2.6 应美国制剂生产厂家（即该原料药品的终端用户）的申请，FDA派官员到生产厂家按照FDA颁布的生产现场检查指南并对照已上报审核的DMF文件进行检查，FDA官员在生产现场的基础上出具书面意见给生产厂家并向FDA报告检查结果。

1.2.7 FDA审核批准后将审核结果通知生产厂家并输入美国海关的管理系统，该原料药品即获准直接进入美国市场。

1.2.8 生产厂家每年向FDA递交一份DMF修改材料，一般情况下，每2～3年可能要接受一次复查。

1.3 FDA的批准

按照美国联邦法规第210及第211条中有关规定，任何进入美国市场的药品（包括原料药品）都需要首先获得FDA的批准，而且所有关于药物的生产、加工、包装等均应严格符合美国cGMP的要求。

1.3.1 原料药通过美国FDA认证的途径 对于原料药来说，通过FDA批准主要有两个阶段：一是DMF文件的登记，要求递交的DMF文件对所申请的药品的生产和质量管理的全过程以及药品质量本身做一个详尽的描述。二是当DMF文件的登记已完成时，而且在美国的原料药品终端用户提出了申请以后，FDA官员对原料药物的生产厂家进行GMP符合性现场检查，通过对药品生产全过程的生产管理和质量管理状况的全面考察，做出该原料药生产企业的生产和质量管理能否确保所生产药品的质量的判断。

1.3.2 DMF文件的编写和提交 DMF编写应实事求是，因为FDA现场检查会以企业提交的DMF作为检查的依据。DMF必须用英文书写，如果呈报文件是以其他语言书写的，就必须附有正确的英文译文，连同授权信、副本一同交给美国代理商，由代理商交给FDA。FDA审阅DMF之后，若认为符合模式要求，则会给该DMF一个注册号，同时将该注册号通知美国代理商，表明FDA已经收到了符合模式要求的DMF。

1.3.3 FDA的现场检查 FDA现场检查一般是非无菌原料药由2个人检查 3～4 d，无菌原料药由2～3个人检查 5～7 d。现场检查有两种形式：一是从头开始，按操作顺序的先后进行检查，这种按产品生产流程的检查一般适用于一种产品；另一种是按系统检查，适用于多个品种的检查。现场检查时FDA会提出大量问题，并查看企业的文件和记录，最后FDA会有半天时间进行总结，若有疑问或认为有些地方不符合GMP和DMF，他们会在审计缺陷483表上列出。通常483表上的问题要被审查企业在3周内列出详细的解释或整改计划并交FDA。当FDA对企业的483表回信进行审查，并感到满意时，FDA会通知代理商，同意其使用本产品。同时FDA会通知美国的贸易部门，准许进口本原料药（FDA不会给企业发GMP证书）。经过以上几个步骤，企业的原料药已经成功进入美国市场，但需要指出的是，并不是通过检查之后就万事大吉了，企业从此更应严格按照GMP和DMF的要求运作，重大变更应通知FDA，DMF及时更新，同时FDA会至少每2年对企业复查一次[3]。

2 欧洲国家药物注册管理

2.1 EDMF文件简介

欧洲药物主文件（European drug master file，EDMF）是药品制剂的制造商为取得上市许可而必须向注册当局提交的关于在制剂产品中所使用原料药的基本情况的支持性技术文件。它的申请必须与使用该原料药制剂的上市许可申请同时进行。

EDMF分为公开部分和保密部分。与美国FDA的DMF涵盖药品生产的全过程CMC（chemistry，manufacturing and control）不同，EDMF的主要内容是药物及其相关杂质的化学，包括化学结构及结构解析、化学性质、杂质及其限度、杂质检查等。

2.2 EDMF的适用范围

EDMF适用于以下三类原料药的申请：①仍由专利保护的新的原料药，并且这种原料药没有包括在欧洲或任何一个成员国的药典中；②已过专利保护期的原料药，并且这种原料药没有包括在欧洲或任何一个成员国的药典中；③包括在欧洲或任何一个成员国的药典中的原料药。

2.3 EDMF的变动和更新

如果EDMF持有人需要对EDMF的公开部分和保密部分作出任何变动，均要向主管当局或EMEA上报，并通知所有申请人。若仅是修改EDMF的保密部分，并且生产采用的质量标准和杂质范围均没有发生改变，修改信息只需提供给主管当局。如果需要修改EDMF的公开部分，此信息必须提供给其他申请人和使用此EDMF药品上市许可证的持有人，所有涉及到的申请人将通过适当的变更程序修改他们的上市许可证申请文档。

2.4 EDMF的递交程序

根据欧洲药物管理档案程序的要求，EDMF只能在递交制剂药品上市许可证申请时递交，并且只有欧洲的制剂生产厂家及其授权的代表（如进口商）才能递交EDMF。递交的EDMF应包括两个部分：①EDMF的申请人部分（即公开部分）；②原料药生产厂家（ASM）的限制部分（即保密部分）。两个部分要分开递交，因为药品上市许可证的申请人是不可以看到EDMF保密部分的，其中EDMF的公开部分和保密部分组成的一个完整副本由原料药生产厂家直接寄给欧洲的相关的评审机构。公开部分的一个副本由原料药生产厂家提前寄给申请人，并由申请人将此部分包括在上市许可证的申请文件中。

如果经欧洲的药品评审机构验证，证明递交的EDMF申请文件是真实有效的，则给予药品上市许可证的申请人一个EDMF登记号。这样作为原料药的生产厂家，就可以将本原料药产品出口到欧洲，用于该制剂厂家的药品生产。

2.5 EDMF的评估

当EDMF文件被提交后，欧洲各国的主管当局或欧洲药物评审局（EMEA，European agency for the evaluation of medicinal product）会对EDMF的公开部分和保密部分进行评估并提问，且对EDMF公开部分的提问会写进整个评估报告并转给申请人，对EDMF保密部分的提问则被包含在评估报告的保密附件内直接转给EDMF持有人，但主管当局或EMEA会将上述情况连同所提问题的性质通知申请人，申请人负责EDMF持有人应及时解答这些问题。一旦因为这些针对保密部分的提问和解答使得公开部分内容发生变动，EDMF持有人将有责任向申请人提供更新的公开部分的文件，并由申请人提供给评审机构。

2.6 COS认证介绍

欧洲药典适用性证书（certificate of suitability，COS）认证的目的是考察欧洲药典是否能够有效地控制进口药品的质量，这是中国原料药合法地被欧盟最终用户使用的另一种注册方式。这种注册途径的优点是不依赖于最终用户，可以由原料药生产厂商独立地提出申请。中国的原料药生产厂商向欧盟药品质量指导委员会（EDQM）提交产品的COS认证文件，在文件审查和可能的现场考察通过之后，EDQM会向原料药品的生产厂商颁发COS认证证书。

1999年，在EDQM制订的COS认证指南中提出：原料药生产企业在COS认证的申请文件中必须附加两封承诺信，一封信承诺其申报的原料药是按照国际GMP规范（ICH Q7A）进行生产的，另一封信要求承诺同意欧洲GMP检查机构的官员进行现场检查。

随着美国、欧盟和日本三方在药品注册程序和法规上的相互协调，欧盟在进口的原料药注册中逐步接近美国FDA的偏重现场GMP检查的办法，今后有可能对每一家提出COS认证的生产厂家进行现场的GMP检查。COS认证过程对企业是有积极意义的，会使企业的GMP管理达到国际水平，而且随着美、欧、日三方协调的进一步发展，通过欧盟的GMP检查和COS认证最终有可能直接进入美国和日本市场，至少会使美国FDA的注册变得更为容易。

2.7 EDMF申请和COS证书的比较

EDMF和COS证书都是原料药进入欧洲市场有效而必需的支持性材料，二者都是用于证明制剂产品中所使用的原料药质量的文件，以便支持使用该原料药的制剂产品在欧洲的上市申请。

2.7.1 评审方式上的不同 EDMF是由单个国家的机构评审的，是作为制剂上市许可申请文件的一部分，与整个制剂上市许可的申请文件一起进行评审。无论原料药物用于哪个制剂的生产，或该EDMF是否已进行过登记，都要进行重新评审，因此对原料药的生产厂家来说，不同的厂家要多次申请登记，可能花费更多的时间和精力。而COS申请文件是由有关当局组成的专家委员会集中评审的，评审结果将决定是否颁发COS证书。一个原料药一旦取得COS证书，就可以用于欧洲药典委员会的31个成员国内所有制剂生产厂家的制剂生产。

2.7.2 针对的情况不同 EDMF与使用该原料药的制剂药物的上市许可申请不可分离，必须由使用该原料药的欧洲终端用户申请；而COS证书则是直接将证书颁发给原料药的生产厂家，因此它可由原料药生产厂家独立申请，并不需要现成的中间商和终端用户，因而生产厂家在申请过程中更加主动。

2.7.3 适用的范围不同 EDMF程序适用于所有的原料药品，只要是原料药，无论是否已收载入欧洲药典，都可以通过EDMF文件的方式进入欧洲市场，而COS证书只能处理欧洲药典已收载的药品，当然不仅是原料药，也包括生产制剂所用的辅料，我国的药用辅料也可以申请COS证书。

2.7.4 所要求提供的资料不同 比如EDMF文件必须包括药物的稳定性研究资料，而COS证书的申请文件并不强求这些资料。

2.7.5 申请的结果不同 申请COS证书的结果是直接颁发给原料药的生产厂家一个证书，只要将这个证书的复印件提供给欧洲方面的中间商或终端用户，对方就可以购买本原料药，而EDMF文件登记的结果只是告诉制剂生产厂家一个EDMF文件的登记号，欧洲评审机构不会将这个登记号告诉原料药的生产厂家，原料药的生产厂家只能从负责申请登记的欧洲药品制剂的生产厂家查询这个登记号。

3 CTD文件简介

随着由美国、欧洲和日本三方发起的国际协调会议（international conference of harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use，ICH）的进程，在上述三个地区对于人用药申请注册的技术要求方面已经取得了相当大的协调统一，ICH决定采用统一的格式来规范各个地区的注册申请，并在2003年7月起首先在欧洲实行，这就是我们所说的CTD格式的注册文件[4]。

3.1 CTD文件的组成及排版格式

3.1.1 CTD文件的组成 CTD文件是国际公认的文件编写格式，用来制作一个向药品注册机构递交的结构完善的注册申请文件，共由五个模块组成。模块一：行政信息和法规信息。本模块包括各地区特殊的文件，例如申请表或在各地区被建议使用的标签，其内容和格式可以由每个地区的相关注册机构来指定。模块二：CTD文件概述[5]。本模块是对药物质量、非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，必须由合格的、有经验的专家来担任文件编写工作。模块三：质量部分。文件提供药物在化学、制剂和生物学方面的内容。模块四：非临床研究报告。文件提供原料药和制剂在毒理学和药理学试验方面的内容。模块五：临床研究报告。文件提供制剂在临床试验方面的内容。其中，模块一是地区特异性的，模块二、三、四和五在各个地区是统一的。CTD文件组成的基本模块，见图2。

3.1.2 CTD文件写作排版格式的要求 见图3。

3.2 CTD文件实行的意义

在国际药品注册申请的技术文件编写中采用统一的格式将会显著减少企业财力和物力的投入，缩短申请编写的时间，这些标准化的文件还将有助于注册机构的评审，并加强同申请人之间的交流。此外，在各注册机构之间注册资料的交换也将随之被简化。通过CTD来提供资料，资料内容将更加清晰透明，有利于文件中基础数据的评审，帮助评审人快速定位所申请的内容。

图2 CTD文件组成的基本模块

图3 CTD文件写作排版格式的要求

欧盟从2003年7月1日起强制性推行CTD格式。因此，欧盟药品评价局（EMEA）规定2003年7月1日以后在欧盟申请注册的EDMF必须使用CTD格式，在此之前向任何欧盟成员国提交的EDMF文件可以继续用旧格式提交补充或修改文件，但2004年12月31日以后将不再接受任何旧格式的补充文件。

[1]US Food and Drug Administration.Guidance of compliance and regulatory information[OL].http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm122886.htm,2011-02-06.

[2]Food and Drug Administration.Guidance for Industry,Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations[EB/OL].http://www.FDA.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm070337.pdf,2010-09-22.

[3]Food and Drug Administration.Guidance for Industry,ANDAS:Impurities in Drug Substances[EB/OL].http://www.FDA.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM172002.pdf,2010-09-09.

[4]ICH.Process of Harmonization[OL].http://www.ich.org/about/process-ofharmonisation.html,2011-03-20.

[5]ICH.Q7A Good manufacturing practice[OL].http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q7/Step4/Q7_Guideline.pdf,2010-02-28.

International registration of API for Chinese pharmaceutical company

FENG Yu,QUAN Xiuli,CUI Yang
Production&Operations management center,Buchang Pharmaceuticals,Shaanxi710075,China

The article clearly describes the basic drug registration requirements for Chinese pharmaceutical company who exported APIs to US and European countries,and other developed markets,the registration dossier′s format,especially the procedures for FDA approval and getting EDMF/COS certificate were also introduced in detail,and the CTD format under ICH guideline which was used in unitying and regulating the drug registration were also explained definitely.The purpose was to make Chinese local pharmaceutical company to understand the international authentication of the present and future and know the authentication procedures international registration files needed clearly and the basic conditions of the production factory and so on,and be a certain role in pushing the speed in the export of the API.

Active pharmaceutical ingredients;Drug registration;Food and Drug Admistraton approval;Drug master file;European drug master file;Certificate of suitability;European drug master file;International drug registration

TQ460.4

C

1673-7210（2011）08（b）-111-04

冯煜（1971.3-），女，陕西人，大学本科，步长集团生产运营管理中心质量经理，主要从事医药企业质量保证体系管理及CGMP符合性审计/法规事务等方面研究。

2011-04-11）