正交试验优选透明质酸钠乳膏的处方工艺

初 阳 ，陈 涛 ，2，冯婉玉 *

（1.中国医科大学附属第一医院药学部，辽宁沈阳 110001；2.重庆市巴南区第三人民医院药剂科，重庆 401338）

正交试验优选透明质酸钠乳膏的处方工艺

初 阳1，陈 涛1，2，冯婉玉1*

（1.中国医科大学附属第一医院药学部，辽宁沈阳 110001；2.重庆市巴南区第三人民医院药剂科，重庆 401338）

目的：优选透明质酸钠乳膏剂的最优处方。方法：以乳膏剂的外观考察、稳定性考察、稳定常数测定及显微镜法观察作为考察指标，采用单因素考察和正交试验优选最优处方。结果：橄榄油、液体石蜡、硬脂酸的投药比例为1∶0.8∶1，在水相中加入主药。结论：该工艺制得乳膏剂膏体柔软细腻，光亮美观，涂展好，渗透快，稳定性好，显微镜观察粒子均匀。

透明质酸钠乳膏；单因素考察；正交试验

透明质酸（Hyaluronic acid，HA）又叫玻尿酸，是一种酸性黏多糖。它能够吸收自身500倍以上的水分，为弹力纤维和胶原纤维提供充足的水分环境，从而保持肌肤弹性和张力[1-2]。将透明质酸钠制成乳膏制剂，既可帮助患者延缓皮肤衰老，补充皮肤水分；又可帮助外伤患者伤口愈合，防止瘢痕产生[3-4]。虽然已有上市的含透明质酸的化妆品[5]，但透明质酸仅作为保湿剂出现，并非主要成分，因此药用效果不明显；同时化妆品花费较高，含量较少，也不适合大规模药用。因此，进行透明质酸钠乳膏剂处方工艺研究，探讨工业化生产药用透明质酸钠乳膏剂工艺。

1 材料与方法

1.1 试剂

透明质酸钠 （山东福瑞达生物化工有限公司，批号：0911062，外用级）；硬脂酸（湖南尔康制药有限公司，批号：20090202）；液体石蜡 （湖南尔康制药有限公司，批号：20091201）；橄榄油 （上海日尚日用品有限公司，批号：20090130）；甘油（沈阳红旗制药有限公司，批号：0912011）；三乙醇胺（西安东宝天元科技实业公司，批号：20090201）；海藻酸钠（天津市远航化学品有限公司）。

1.2 仪器

HS-6型热恒温箱 （太仓市华利达实验设备有限公司）；HP8453型紫外分光光度器 （美国安捷伦公司）；AE200型电子分析天平 （辽宁省科学器材总公司）；TGL-16B型离心机（北京京立离心机有限公司）；DGF30/7-IA-HG101-1A型电热鼓风干燥箱（南京实验仪器厂）。

2 处方设计

2.1 基础处方工艺

分别称量油相（硬脂酸3 g、橄榄油2.5 g、液体石蜡2 g）和水相（甘油2.5 g、三乙醇胺0.2 g、海藻酸钠0.15 g、防腐剂适量、纯化水5 ml、透明质酸钠0.2 g），置于烧杯中，使油相达75℃，水相达90℃，充分搅拌让其溶化，再将油相缓缓加入水相中进行乳化，乳化时保持一定温度并不断匀速搅拌成乳膏状，冷凝，即得。

2.2 考察指标

2.2.1 外观考察 将乳膏分别置于常温，30℃条件下3个月，考察膏体稠度、光泽性、涂展性、渗透性。

2.2.2 稳定性考察 （离心实验）[6]将乳剂置10 cm离心管中以3 750 r/min速度离心5 h，相当于放置1年的自然分层效果，此法可用于对乳剂的稳定性考察。

2.2.3 稳定常数测定[6]乳剂离心前后光密度变化百分率称为稳定常数，用Ke表示，其表达式如下：

式中，A0：未离心乳剂稀释液的吸光度；A：离心后乳剂稀释液的吸光度，Ke值愈小乳剂愈稳定。此法是研究乳剂稳定性的定量方法。

2.2.4 显微镜法测定[6]用10×10倍数的光学显微镜观察粒子状态，考察乳剂是否均匀。

2.3 单因素考察

2.3.1 主药加入方式考察 所用药品量为基础处方量，通过改变主药加入方式对乳膏剂进行外观考察，见表1。

由表1可知，不同的主药加入方式可影响乳膏剂的外观。

2.3.2 水相中甘油量的考察 基础处方中甘油量定于1.5 g、2.5 g、

4 g，其他药品量为基础处方中药品量，主药加入方式暂定为加入水相。外观考察结果见表2。

表2 水相中甘油量的考察Tab.2 Investigation of the glycerol in aqueous phase

由表2看出，甘油的加入量对透明质酸钠乳膏剂的外观影响不大。

2.3.3 油相中橄榄油和液体石蜡比例考察 水相比例不变，主药加入方式定为水相，乳化剂固定在2.5 g。分别改变橄榄油和液体石蜡的比例，分3个水平考察，其结果见表3。

表3 油相中橄榄油和液体石蜡比例的考察Tab.3 Ratio investigation of olive oil and liquid paraffin in oil phase

由表3可知，油相中橄榄油和液体石蜡的比例不同，对透明质酸钠乳膏剂的外观有较大影响。

2.3.4 乳化剂量考察 水相和油相（橄∶液=1∶0.8）的比例保持不变，主药加入方式为水相。通过改变乳化剂的量，分3个水平考察，结果见表4。

表4 乳化剂量考察Tab.4 Investigation examine the amount of emulsifier

由表4看出，硬脂酸的加入量不同，对透明质酸钠乳膏剂的外观有较大影响。

2.4 正交试验

通过上述实验结果分析，水相中甘油量对实验结果影响小，故在后面的正交试验因素水平设计中不作考虑；而油相各成分比例和主药加入方式及乳化剂的量对结果有明显的影响。所以将油相配比、乳化剂用量、主药的加入方式作为正交试验的3个因素，选用L9（34）正交表进行试验，见表5。

表5 正交试验因素水平表Tab.5 Orthogonal factor level table

2.5 考察指标结果与评分

对上述正交因素进行外观综合考察、稳定性考察、稳定常数测定、显微镜观察，得到结果与评分见表6～9、图1。

表6 外观考察结果与评分（放置3个月）Tab.6 Results and score of the exterior inspection （for 3 months）

2.6 正交试验结果

通过正交试验直观分析结果显示，A、C因素对透明质酸软膏稳定性的影响有统计学意义，B因素对其稳定性相对较小。影响其稳定性和外观性状的主次因素顺序为A＞C＞B。根据正交试验结果，选择有较好的稳定性又有较理想的外观性状，其处方配比和工艺条件是A1B1C1。

2.7 工艺确定

通过正交试验，该处方最优配方及工艺为乳化剂硬脂酸为2.5 g、油相中橄榄油为2.5 g、液体石蜡为2.0 g、水相中甘油为 5.06 g、三乙醇胺 0.2 g、海藻酸钠 0.15 g、纯化水 5 ml、透明质酸钠0.20 g、防腐剂适量；主药加入方式为水相。水相油相分别加热到规定温度，再将油相缓慢倒入水相中进行乳化，乳化时保持一定温度，搅拌均匀，待膏体成型后，冷却，即可。

表7 离心实验结果与评分Tab.7 Results and score of the centrifugal experiment

表8 稳定常数的测定结果与评分Tab.8 Results and score of the stability constant

2.8 加速试验

将最优处方乳膏剂以软管封装，在温度（30±2）℃、相对湿度（65±5）%的条件[7]下放置 6个月，观察乳膏剂外观，外观显示乳膏剂无变化。

3 讨论

目前关于透明质酸钠乳剂的研究较少，仅有周福富等[8]对透明质酸钠乳剂的处方进行了研究，主要是对乳化剂的考察以及乳剂的稳定性考察。本实验中，透明质酸钠乳剂加入了橄榄油以及海藻酸钠，在保湿的同时，还可以起到滋润护肤的功效；同时本实验从宏观（外观观察、离心实验以及稳定常数的测定）和微观（显微镜粒子观察）四个方面全面考察了乳剂的质量，从中筛选出了最优处方。

表 9 L9（34）正交试验Tab.9 L9 （34） Orthogonal test

海藻酸钠为亲水性胶体，易溶于水形成黏稠溶液。利用其增稠稳定性能，可用作化妆品增稠剂、稳定剂。在本处方中用作增加水相黏度的辅助乳化剂。

橄榄油富含抗氧化物质及抑制活性氧的功效，能渗透进肌肤的基底层，送去营养成分，从而促进新陈代谢。橄榄油还含有多种人体所需的营养成分，不含香精和化学物质，其脂肪酸和多种天然脂溶性维生素对滋养肌肤十分有利，在本处方中作为油相。

处方中乳化剂的设计：要作出稳定的透明质酸软膏，处方设计中要考虑各成分的HLB值 （亲水亲油平衡值）等因素，其中乳化剂的选择及比例的确定是关键。HLB值在3～6的表面活性剂适合用作W/O型乳化剂，HLB值在8～18的表面活性剂适合用作O/W型乳化剂。通过计算，硬脂酸三乙醇胺乳化剂的HLB值为16.7，可作O/W型乳化剂。

[1]凌沛学.透明质酸[M].北京:中国轻工业出版社,2000:1-2.

[2]黄思玲,郭学平,杨桂兰,等.透明质酸近两年的应用研究进展[J].食品与药品,2009,11(1):50-53.

[3]吴钢,刘斐,张传芸,等.透明质酸钠伤口愈合水凝胶促进体表脓肿切开引流术后残腔愈合的研究[J].中国修复重建外科杂志,2008,22(9):1082-1084.

[4]赖晓文,何晓升,钟晓春,等.不同时期增生性瘢痕组织内透明质酸含量与含水量的相关性[J].中国组织工程研究与临床康复,2008,12(2):323-325.

[5]刘彤.透明质酸及其在化妆品中的应用[J].广州化工,2009,37(8):71-73.

[6]崔福德.药剂学[M].6版.北京:人民卫生出版社,2007:186-187.

[7]国家药典委员会.中国药典[S].二部.北京:化学工业出版社,2005:附录ⅩI,ⅩC.

[8]周福富,郑一美,甘甜,等.玻璃质酸钠润肤霜的处方设计探讨[J].广东化工，2009,9(36):45-46.

Optimization of the formulation and technology of Hyaluronic Acid Sodium Cream by orthogonal test

CHU Yang1,CHEN Tao1,2,FENG Wanyu1*
(1.Department of Pharmacy,the First Affiliated Hospital of China Medical University,Liaoning Province,Shenyang 110001,China;2.Department of Pharmacy,Chongqing Ba'nan District Third People＇s Hospital,Chongqing 401338,China)

Objective:To select the prescription technology of Hyaluronic acid sodium Cream.Methods:Tade the appearance of cream,stability,stability constant and the microscope observation as the indexes,used single factor and orthogonal design the optimal prescription.Results:The proportion of olive oil,liquid paraffin,stearic acid is 1 ∶0.8∶1,joined the main medicine in the aqueous phase.Conclusion:The resulting product is soft,delicate,bright,beautiful,painted a good show,infiltrate fast,stable,uniform particles are observed.

Hyaluric acid sodium Cream;Single factor study;Orthogonal design

R943

A

1673-7210（2011）02（c）-057-04

初阳（1980-），女，辽宁沈阳人，硕士学历，讲师，药剂学专业。[通讯作者] 冯婉玉（1960-），女，教授，博士。

2010-12-02）