超微粉化增溶技术在难溶药物尼群地平缓释片工艺中的应用

广东省粤北人民医院（512026）幸良红

广州白云山股份有限公司制药总厂（510515）尤孝庆

尼群地平(nitrendipine,NT)为治疗高血压病的钙拮抗剂，由于其毒副作用小，疗效确实，价格低廉，NT片和NT软胶囊[1]已多年在临床上广泛应用。但由于NT溶解度小，普通NT制剂溶出度小，因而对疗效影响很大[2]。本文应用微粉化工艺[3]将NT先微粉化再制成NT缓释片，明显地提高了NT的溶出度。

1 试药与仪器

尼群地平（南京制药厂）；高粘度羟丙甲基纤维素；751-G型分光光度计（上海分析仪器厂）；RCD-6型药物溶出度测定仪（上海黄海药检仪器厂）； co-JET型气流超微粉碎机（中日合资宜兴清新粉体机械有限公司）。

附表1 NT缓释片 累积溶出度结果（N=6）

附表2 NT缓释片加速试验释放结果

附表3 NT缓释片留样观察试验的含量和释放结果

2 方法与结果

2.1 NT超细粉化 NT用超微粉碎机粉碎成超细粉。

2.2 NT缓释片制备工艺

2.2.1 处方 尼群地平（微粉）10g，羟丙甲基纤维素（K4M）24g，乳粉120g，硬脂酸镁 0.1g，共制成1000片。

2.2.2 工艺过程 取NT10g，羟丙甲基纤维素24g,乳粉120g，混合均匀，干法制粒，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片，即得。

2.3 溶出度的测定

2.3.1标准曲线的制备 精密称取NT标准对照品25mg，先用无水乙醇溶解，定溶至100ml棕色容量瓶中，分别精密吸取适量，用 （乙醇）=10%的人工胃溶配制成为NT浓度分别为2、4、6、8、10ug/ml的系列标准溶液，以 （乙醇）=10%的人工胃液作空白对照，在237nm处测定吸收度（A），将浓度c（ug/ml）对吸收度A进行线性回归，得标准曲线方程为：A=0.0626c-0.0236，r=0.9999

2.3.2 溶出度的测定 取NT缓释片6片，分别放入6个溶出杯中，按中国药典溶出度测定方法第二法，以溶出介质为 （乙醇）=10%的人工胃液900ml，转速100r/min，温度37±0.5℃，依法操作，在1、2、4、6、8h取样（即时补加等量同温的溶出介质），过滤，取续滤液在237nm波长处测定吸收度，用回归方程求得相对浓度，计算每片在不同时间的累积释放百分量。测定NT缓释片溶出度结果见附表1。

累计释药百分率对时间平方根呈线性关系，符合Higuchi方程。y=0.3254x-0.0535 r=0.9973

2.3.3 稳定性试验

2.3.3.1 加速试验 NT缓释片（标示量为106.81%）置于40℃、相对湿度为75%的条件下存放3个月，测定含量为100.89%，测其释放度结果见附表2。

从加速试验结果，可见NT缓释片溶出释放度有很好的稳定性。

2.3.3.2 留样观察 NT缓释片（标示量为100.81%）存放留样室，12个月测定含量为100.64%，测定释放度结果见附表3。

从留样观察试验结果，可见本工艺制配的NT缓释片是很稳定的。

3 讨论

难溶药物的增溶是目前制药界和医药都很关注的问题，如何提高难溶药物的治疗作用，人们往往只注意到将它们制成固体分散体，但是制备和生产难溶药物的固体分散体工艺复杂，难度大，并且重现性差。同时制成固体分散体往往要使用药物本身重量的5～10倍的pvp，大大增加了药物的附加重量，造成成本增加和制剂的重量、体积增加，给制剂工艺带来了各种难以克服的困难。近年来，随着超微粉碎机在市场上的出现，应用超微粉工艺来实现难溶药物的增溶，已成为正常的工艺。难溶药物制成超微粉，粉粒的直径一般在10U左右，这些难溶药物超微粉应用在制剂中，极大地提高了药物的溶解度。