四跨膜超家族蛋白CD151促血管生成的研究进展

魏 全综述 刘正湘黄晓琳审校

(1华中科技大学同济医学院附属同济医院康复科;2华中科技大学同济医学院附属同济医院心内科 武汉 430030)

四跨膜超家族蛋白CD151促血管生成的研究进展

魏 全1综述 刘正湘2黄晓琳1审校

(1华中科技大学同济医学院附属同济医院康复科;2华中科技大学同济医学院附属同济医院心内科 武汉 430030)

利用促血管生成因子促进血管生成已成为当前治疗缺血性疾病研究的一个热点。CD151蛋白作为四跨膜超家族蛋白(transmembrane-4 superfamily proteins,TM4SF)的重要成员之一,其在促血管生成方面起着重要的作用。CD151在体外能促进血管内皮细胞的增值、迁移及管状结构的形成,在体内能增加大鼠缺血后肢和缺血心肌区域的微血管数量,促进血管生成。CD151蛋白作为一个新的促血管生成因子日益受到大家的关注。本文就CD151促血管生成的研究进展进行综述。

CD151; 促血管生成因子; 血管生成;缺血性疾病

血管生成或血管新生是指在原有血管的基础上生长形成新生血管的过程。新生血管的形成需要经过血管壁内皮细胞的增殖和迁移、细胞外基质的生成、血管网的重塑以及动、静脉分化等一系列过程才能形成有一定功能的血管。血管新生是一个复杂的过程。血管内皮细胞膜上的多种蛋白分子参与细胞与细胞之间以及细胞与细胞外基质之间的接触、粘附以及细胞内外的信息传递。在这众多的信号分子中与内皮细胞粘附、迁移、血管形成直接相关的主要有 TM4SF、整合素等蛋白族群。CD151作为TM4SF最重要的成员之一,在促血管生成方面扮演着重要的角色。近年,随着免疫和分子生物学的发展,利用促血管生成因子促进血管新生逐渐成为缺血性疾病治疗研究的重点和热点,四跨膜超家族蛋白CD151与血管新生的关系也日益受到关注。

一血管生成的生物学[1-10]

血管生成的生物学从理论上分为三种截然不同的过程,即血管发生、毛细血管再生和动脉生成。

1 血管发生

主要指胚胎早期,血管的原位分化和生长形成原始的毛细血管网。在动脉闭塞等缺血性疾病中,缺血组织释放的细胞因子可动员骨髓及循环血中的内皮祖细胞,使其归巢至缺血组织,通过自身分化、增殖而形成新生血管,无须依赖原有的血管系统,类似于胚胎时期的血管发生过程,称为出生后的血管发生。

2 毛细血管生成

即从原有的毛细后微血管网(postcapillary microvascular networks)上芽生(sprouting),套叠(intussusception)或被横跨的内皮细胞分隔(搭桥),分化出新生的、不具有完整中膜结构的毛细血管网的过程。毛细血管再生的确切机制尚未完全明了,该过程可能包括:血管舒张,渗漏性增加,蛋白溢出血管,形成胞外基质,内皮细胞增殖、迁移,最后形成血管。伤口愈合,梗死心肌周边毛细血管增生都属于毛细血管再生。

3 动脉生成

即形成三层以上血管平滑肌的新动脉过程,其中可能存在原有闭合的侧支循环网由于剪切力增加而开放并重塑。严重阻塞性冠脉或外周血管病患者,血管造影中可见到的侧支循环的建立即属动脉生成。该过程包括:原有血管内皮细胞和平滑肌细胞在血流剪切增加的情况下活化,增殖以及重构;单核细胞,肥大细胞和血小板等多种细胞激活,释放MCP-1、TNF-α、GM-CSF 及其它生长因子 ,降解血管周围组织基质,诱导细胞凋亡,为新生动脉的延伸创造空间;到晚期,血管外膜也会产生一个伴随 T细胞浸润的炎性环境,血管外膜的炎性反应可促使邻近组织的细胞凋亡,为侧支循环进一步延伸扩大创造条件。对大动脉阻塞性疾病而言,只有在非缺血区的供血动脉与阻塞处以下的动脉系统之间建立这种低阻力血管才是对缺血有效的代偿。因此新近的观点认为,促进动脉生成是治疗血管再生的重点。

上述概念对描述体内外血管生成和扩展的机制非常重要。但在体内缺血组织中的血管生成,即治疗性血管生成中是否要将其截然分开,存在较大争议。一部分观点认为在治疗性血管生成中,毛细血管再生和动脉生成同时发生,没有分开的必要。同时,相对治疗目的来讲,这三个过程也无法截然分开。大多数传统的生长因子 VEGF-A、FGF-2、PDGF-BB等在体外诱导培养内皮细胞产生条索状或管腔样结构,在促毛细血管再生作用的同时,也能促进缺血肢体侧支循环的重建,即发挥促进动脉生成的作用。但目前越来越多的观点认为,在缺血组织中重建侧支循环比毛细血管再生更有助于缺血肢体血液供应的恢复。因此治疗性血管生成的重点应放在促进动脉生成而不是毛细血管再生。

综上所述,目前大多数治疗性血管生成的研究并没有将这些过程截然分开,事实上有时候这些名词之间也相互混淆。

二 CD151的蛋白结构特征及组织分布[11、12]

TM4SF是一组相对分子量为25～50×103D的跨膜受体糖蛋白。TM4SF在细胞增殖、融合、迁移,肿瘤的生长、转移及体外血管生成中起关键作用。TM4SF 成员包括 CD9、CD53、CD63、CD81、CD82、CD151和 NAG-2等约 30余个成员,均由4个疏水跨膜区、一大一小两个胞外环和两个短的胞内末端组成,其中CD151是 TM4SF最重要的成员之一,它高表达于上皮细胞,内皮细胞,血小板、巨核细胞及一些未成熟造血细胞。CD151于1997年第一次被发现为人血小板表面蛋白,被称作血小板-内皮细胞四跨膜抗原(platelet-endothelial cells tetra-span antigen,PETA-3),因其与四跨膜家族超蛋白结构高度同源,故归为 TM4SF。CD151参与内皮细胞的重要生物过程,包括:细胞粘附、迁移,半桥粒结构的形成,以及通过囊泡进行整合素的运输等多种功能。

三CD151与整合素[13-21]

CD151分子是与整合素作用最为密切的TM4SF,通过与整合素家族密切作用,在机体的众多生理及病理过程中起着重要作用。整合素是由ɑ、β两个亚基共同形成一个大的球状头部,以及两个向膜内延伸加长的茎部,哺乳动物中目前已发现18个ɑ亚单位和8个β亚单位。整合素横跨细胞膜,将细胞外基质蛋白、配体与细胞内骨架以及与信号转导有关的酶联系在一起。整合素不仅是细胞外可溶性粘附分子的受体,同时还能与细胞外基质如层粘连蛋白结合,参与细胞的迁移和血管形成。其中整合素 ɑ3β1、ɑ6β1和 ɑ6β4是体内主要的层粘连蛋白受体,广泛存在于血管内皮细胞膜上,能特异性地与层粘连蛋白及基底膜上的细胞粘附蛋白结合,这些层粘连蛋白受体整合素与 TM4SF构成复合物。通过免疫共沉淀证实与CD151紧密结合的整合素只有 ɑ3、ɑ6,即复合体存在形式只有 CD151- ɑ6β1/ɑ3β1两种形式。与细胞外层粘连蛋白结合的整合素再通过胞外第570-705位氨基酸所在区域与CD151细胞外的QRD194-196这一特异性位点结合,这种结合发生在生物合成的早期,且高度特异性。Nishiuchi等发现未和CD151结合的整合素 ɑ3β1与层粘连蛋白的结合能力明显减弱,但在加入纯化的CD151后这一结合能力又可恢复。在CD151-ɑ6β1/ɑ3β1复合体中 ,CD151起跨膜连接器作用 ,其胞外区决定了与整合素的特异性结合,但其胞内C末端和ɑ6胞浆内末端一样起着重要的信号转导作用,ɑ6胞内片段可调节有丝分裂原激活蛋白(mitogenactivating protein,MAP)激酶的活性及细胞骨架蛋白等与细胞移行相关的信号分子,而CD151 C末端则可与胞内重要信号分子磷脂酰肌醇-4激酶(phosphatidylinositol 4-kinase,Ptdlns 4-K)和蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)结合,将整合素与其他的信号分子连接起来,起着胞外至胞内的信号传递作用。从而引起一系列的细胞生物活动。

四 CD151与血管生成[17、22-25]

Zhang XA等利用Matrigel模型观察内皮细胞形态发生及管状形成能力的变化,发现在抗CD151和ɑ6β1抗体分别干预下,血管内皮细胞在 Matrigel上的网格状形成能力明显受抑;同时发现置换CD151 C末端后,内皮细胞条索状形成能力亦明显减弱。LAN RF等通过建立大鼠后肢缺血模型观察CD151在体内促血管生成的作用,建立大鼠后肢缺血模型后将CD151基因转染到大鼠缺血后肢,使CD151在后肢肌肉中的表达明显上调,结果发现缺血后肢的微血管增生、侧支循环形成均明显多于未转染CD151基因的大鼠缺血后肢,大鼠缺血后肢的功能明显改善。Zheng等将CD151基因转染到大鼠缺血心肌区域,结果发现缺血心肌区域微血管生成明显增加。Zuo等发现CD151基因能促进小型猪心肌梗死模型中缺血心肌的新生血管形成并增加心肌的灌注,显著地改善心脏功能。所有这些研究结果提示CD151基因在缺血性疾病的血管生成及血运重建中起着重要作用。

五 CD151促血管生成的机制[16、26-47]

目前大多数研究均表明启动细胞粘附、迁移和血管形成的信号从细胞外向细胞内传递是通过integrin-TM4SF-PKC复合体来完成的,CD151能与多种整合素亚型特异性结合形成CD151-整合素复合体,是整合素信号转导的跨膜连接器,也是多种整合素信号转导的交汇点,即结合层粘连蛋白的整合素活化后与细胞膜上的某些 TM4SF蛋白结合,通过激活和转位 PKC亚型中的 PKCɑ和 PKCβII,导致PKC-TM4SF-integrin复合体的形成,遂将细胞外的信号传导到细胞内,继而在细胞的分化、增殖及移行等一系列的生物活动中起重要作用。

1 CD151-整合素复合体

CD151最重要功能之一是调节整合素的活性及功能。研究证实 CD151结合的整合素有α3、α6等。与细胞外层粘连蛋白结合的整合素通过α3的胞外第570-705位氨基酸所在区域与CD151细胞外环的QRD194-196这一位点特异性结合,具有高度特异性。突变 QRD194-196为 AAA194-196,即 CD151-AAA194-196突变体,该突变体破坏 CD151与整合素的特异性结合。在大鼠缺血后肢模型和脐静脉内皮细胞水平分别转染CD151及其突变体,研究CD151在体内和体外血管形成能力。实验结果发现,CD151转染显著促进细胞的增殖、迁移、血管生成;CD151突变体转染并不影响CD151蛋白的表达,但与之结合的整合素显著减少;CD151-AAA194-196组细胞的增殖、迁移和体外血管生成能力较CD151组显著下降;PI3K等重要信号通路的激活均受到抑制。因此,CD151是通过QRD194-196这一位点与整合素结合形成复合体而介导血管生成。

2 CD151与囊泡运输

研究发现CD151的C末端胞浆结构域包含囊泡运输靶基序(YXXφ,Y代表酪氨酸,X可为任意氨基酸残基,φ代表一庞大的疏水残基),该基序可控制囊泡内化及再循环至胞膜过程并可指引囊泡到达亚细胞区域如基底外侧膜。通过构建 YXXφ的突变体ARSA突变体,该突变体显著影响CD151参与的囊泡运输。在内皮细胞水平分别转染CD151、CD151-ARSA突变体,实验结果发现CD151-ARSA突变体的细胞增殖、迁移能力均较CD151组显著下降;CD151-ARSA突变体组 ERK等信号通路的激活也较CD151组显著下降。因此,CD151通过囊泡运输靶基序(YXXφ),介导重要信号分子(如:ERK等)的运输,促进血管生成。

3 FA K-MAPK信号通路

将CD151重组腺相关病毒转染心肌梗死小型猪心肌组织,CD151高表达促进FA K在两个磷酸化位点(Tyr397和 Tyr925)的蛋白表达增加,即p-FA K925和p-FA K397蛋白的表达均增加,即 CD151表达增加激活 FA K。而运用反义核酸技术下调CD151蛋白表达,磷酸化 FA K蛋白表达则显著被抑制。

MAPKs主要包括 ERK、p38MAPK和JN K。实验结果发现,在心肌梗死小型猪心肌组织转染CD151基因可以显著上调磷酸化 ERK的蛋白表达,但对磷酸化p38MAPK蛋白表达作用不明显。进一步证实CD151表达增加可以促进 ERK激活;CD151表达下调,磷酸化 ERK蛋白表达则显著被抑制。

在上述研究结果的基础上,在CD151转染后细胞增殖、迁移、类微血管结构形成等一系列实验中,加用ERK抑制剂(PD98059)或p38 MAPK抑制剂(SB203580),结果显示 ERK抑制剂(PD98059)能部分逆转CD151对细胞增殖、细胞趋化以及类微血管样结构形成的促进作用,说明 ERK显著介导了CD151的促进效应;同时在蛋白表达水平的研究显示CD151高表达可以上调磷酸化 ERK蛋白表达,而抑制CD151蛋白表达则使磷酸化ERK蛋白表达明显降低,从而进一步证实了CD151可以通过激活ERK介导其促进血管生成的作用。

4 FA K-PI3K信号通路

在大鼠心肌缺血模型、小型猪心肌梗死模型中转染CD151重组腺相关病毒研究发现CD151表达增加促进磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)、蛋白激酶 (protein kinase B,Akt)、内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)激活,且增加NO含量;而下调CD151表达,则抑制 PI3K、Akt、eNOS激活,NO 含量减少。在内皮细胞中研究发现,CD151转染能上调PI3K/Akt/eNOS通路相关蛋白的表达,加入PI3K和eNOS的抑制剂则使内皮细胞的增殖、迁移和体外血管形成能力减弱。因此,研究证实了CD151可以促进 PI3K/Akt/eNOS通路的激活,促进血管生成。PI3K/Akt/eNOS信号途径参与多种血管新生因子的促血管新生作用。血管新生因子通过激活 PI3K,磷酸化Akt,激活eNOS。eNOS表达于内皮细胞、心肌细胞和血小板,在血管新生中具有关键作用。实验证实eNOS基因敲除的大鼠组织缺血后血管新生功能不良;eNOS缺陷的大鼠肢体缺血模型血管新生功能下降;eNOS缺陷的大鼠心肌梗死后血管新生功能减弱。NOS是NO合成过程中的关键酶,NOS催化L-精氨酸(L-Arg)与氧分子经多步氧化还原反应生成NO。NO在血管新生的几个关键步骤,如基质的降解、内皮细胞的增值、迁移,并最终形成管形结构中发挥重要作用。研究表明PKC在血管新生中的作用与Akt的磷酸化密切相关,PKC需要激活Akt才能发挥其促血管新生作用。PKC能够激活eNOS并且增加动脉血流,提示Akt和eNOS可能参与integrin-TM4SF-PKC信号途径。

Akt的磷酸化和去磷酸化是Akt活性调节的重要方式。Akt的磷酸化发生于两个特殊位点:一个是激活域的 Thr308,另一个是位于调节域的Ser473,磷酸化位点(Ser473)是Akt活化的必需位点之一。eNOS蛋白表达增加或其羧基端丝氨酸残基磷酸化均可使eNOS活性上升。eNOS主要有3个磷酸化位点 Ser116、Thr495、Ser1177,其中 Ser1177磷酸化使eNOS活性增强,而 Thr495磷酸化使eNOS活性减弱,Ser1177是eNOS的阳性磷酸化调节位点,定位于羟基端的还原酶区,磷酸化的Ser1177通过使羧基端的自抑控制区失活,增强还原酶区到氧化酶区的电子流以及减少 Ca2+与活化eNOS的解离而使eNOS的活性提高。我们的进一步研究结果提示高表达的CD151可以上调 PI3K表达,磷酸化eNOS的Ser473、Ser1177位点,增加eNOS活力,进而介导血管新生。CD151能激活粘着斑激酶(focal adhesion kinase,FA K)、细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)、c-Jun 氨基末端激酶(c-Jun N-teminal kinase,JN K)、PI3K、Akt以及eNOS,增加一氧化氮水平,并通过有丝分裂原激活蛋白激酶(mitogen activated protein kinases,MAPKs)和PI3K以及ERK通路促进新生血管形成。

最近还发现CD151转染促进Rac/cdc 42信号通路的激活。此外,动物实验和细胞实验证实CD151-QRD突变体和CD151-ARSA突变体均显著影响 FA K、ERK、PI3K/Akt、Rac/cdc 42 信号通路的激活。

因此,CD151通过QRD位点与整合素形成复合体,并通过囊泡运输靶基序(YXXφ)运输重要信号分子 ,激活 FA K、ERK、PI3K/Akt、Rac/cdc 42 信号通路,促进血管生成。

CD151促血管生成机制示意图The sketchmap of CD151 on mechanism the promote neovascularization

六展望

综上所述,CD151作为四跨膜超家族蛋白成员,因其独特的结构及与整合素系统的密切作用,参与着机体的众多生理过程,尤其在血管形成过程中起着重要作用。这为缺血性心血管疾病如冠状动脉粥样硬化性心脏病等的治疗提供了新的策略和方法,开辟了新的途径。有望成为临床心血管疾病的重要防治手段。

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R329

A

10.3870/zgzzhx.2011.01.020

2010-10-10

2010-11-01

魏 全,男(1979年),汉族,博士研究生。

＊通讯作者(To whom correspondence should be addressed)