化药及生化药注射剂再注册审查要求与注意事项

北京市药品审评中心（100053）李铮 田晓娟 周宏 佟利家

根据国家食品药品监督管理局《关于做好药品再注册审查审批工作的补充通知》及北京市药品监督管理局《关于药品再注册审查审批工作的通知》要求，北京市注射剂再注册工作从2010年9月30日起已集中对到期注射剂品种进行了审查。从已审查的再注册资料来看，申报资料存在一些问题，须补正资料。与一般品种再注册资料要求不同，化学药品注射剂和多组分生化药注射剂是两类安全性风险较大的药品品种，国家食品药品监督管理局《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》（以下简称7号文）明确指出，已经批准注册的化学药品注射剂和多组分生化药注射剂也应参照《技术要求》进行相关研究，并在申报再注册时提供相关研究资料。现将注射剂再注册的审查要求与注意事项进行说明与述要。

1 注射剂再注册的基本原则

1.1 对治疗类大容量化学药品注射剂和多组分生化药注射剂品种未按7号文要求开展研究工作的，不予再注册；已开展研究工作并至少完成了无菌工艺验证和关键质量控制项目（如有关物质、热原等），证明其安全风险可控的，先予以再注册，在批件中要求1年内完成7号文规定的其余工作，以补充申请形式报国家食品药品监督管理局。

1.2 除治疗类大容量化学药品注射剂和多组分生化药注射剂外的品种已按7号文要求提交研究资料的，予以再注册；尚未按要求提交完整研究资料的，先予以再注册，在批件中要求1年内完成7号文要求的工作，以补充申请形式报国家食品药品监督管理局。对其中可最终灭菌工艺F0＜8的品种, 应至少提交无菌工艺验证研究资料,在批件中要求1年内完成其余工作；对可最终灭菌工艺F0＜8且未提交无菌工艺验证研究资料的品种，不予再注册。

附表 注射剂再注册审查要点

2 注射剂再注册的申报资料项目

2.1 证明性文件 药品批准证明文件、历次补充申请批件和备案情况公示结果；《药品生产许可证》复印件包括正本、副本及变更页的复印件；五年内生产、销售、抽验情况总结，对产品不合格情况应当做出说明。

2.2 有下列情形之一的，应当提供相应资料或者说明：药品批准证明文件或者再注册批准文件中要求继续完成工作的，应当提供工作完成后的总结报告，并附相应资料；首次申请再注册药品需要进行IV期临床试验的，应当提供IV期临床试验总结报告；首次申请再注册药品有新药监测期的，应当提供监测情况报告。

2.3 注射剂核查结论 提供有关生产工艺和处方核查结果文件，文件中要求补充研究资料或提出补充申请的，应提交相关报告和补充申请的受理通知书。

2.4 其他资料 按照7号文的要求提供相关研究资料、药品再注册申请表、真实性自我保证声明、授权委托书。

3 注射剂再注册重点问题

注射剂再注册申报资料重点是其中的资料4“按照7号文的要求提供相关研究资料”，这部分也正是注射剂与其他品种再注册区别最大之处。笔者分别从化学药品注射剂和多组分生化药注射剂两个方面予以介绍。

3.1 化学药品注射剂 剂型选择的必要性、合理性：以说明形式提供。该品种剂型如为药典所收载，应在资料中明确指出。如非药典所收载，应结合该品种自身特点、剂型优势、上市使用等予以说明。

规格的必要性、合理性：以说明形式提供。该品种规格如为药典所收载，应在资料中明确指出。如非药典所收载，应结合该品种临床使用的用法用量等予以说明。

原辅料质量控制及来源：包括正在使用的化学原料药的有效批准证明文件、GMP证书；变更或增加原料药来源的，应当提供批准证明文件或备案情况公示内容。

处方及制备工艺合理性、可行性研究，特别是灭菌工艺的选择及验证研究、工艺稳定性研究等：其中应重点说明最终灭菌产品的F0值及无菌控制措施或非最终灭菌产品的无菌保证措施，提交已完成的无菌工艺（无菌生产或灭菌）验证方案、数据和报告，治疗类大容量注射剂品种还应完成关键质量控制项目（如有关物质、热原等）研究。

质量研究及质量标准制订中，药品标准均需提交复印件，包括药典标准。稳定性研究：应提供能够支持该产品有效期的3批完整的稳定性数据。非临床安全性、五年内药品临床使用情况及不良反应情况。

建议从4个方面予以阐述：对产品处方、生产工艺、工艺中关键控制点及其设计进行详细说明；提供该产品的生产工艺验证资料（针对该产品专属生产工艺的验证方案和验证报告）；提供该产品的工艺回顾性验证报告（对以往生产该产品的关键数据进行汇总分析）；提供该产品的无菌工艺验证资料（无菌生产或灭菌的验证方案和验证报告）。

部分验证工作可结合生产线验证一并进行：采用终端灭菌工艺的注射剂灭菌工艺验证主要包括灭菌前微生物污染水平测定、热穿透试验、微生物挑战试验；采用无菌生产工艺的小容量注射剂和冻干粉针剂的工艺验证包括设备验证、环境监测、培养基灌装验证、除菌过滤系统适应性验证；无菌分装粉针剂的工艺验证主要为培养基灌装验证试验。

3.2 多组分生化药注射剂 剂型及规格的合理性：以说明形式提供。该品种剂型及规格如为药典所收载，应在资料中明确指出，如非药典所收载，应结合该品种自身特点、剂型优势、用法用量等予以说明；制备工艺研究：其中应重点说明最终灭菌产品的F0值及无菌控制措施或非最终灭菌产品的无菌保证措施，提交已完成的无菌工艺（无菌生产或灭菌）验证方案、数据和报告，以及关键质量控制项目（如有关物质、热原等），本部分内容同化学药品注射剂第4项要求；毒灭活/去除工艺验证：本部分内容为对多组分生化药的特殊要求，主要是基于这类品种采用的动物和/或人源性原材料可能引入病毒而制定。本部分内容应针对所采用原材料可能引入的病毒种类、所采用的病毒灭活/去除工艺以及相关验证报告予以详细说明；质量研究及稳定性研究：须提交药品标准复印件。药理毒理研究：5年内药品临床使用情况及不良反应情况。

虽然集中进行的药品再注册工作已经基本结束，但后续药品再注册申报工作将陆续开展，希望申请人能够认真学习药品再注册相关文件，提高再注册申报资料质量，顺利高效地完成药品再注册工作。