保健食品人体试食试验规程中存在的问题及对策研究

北京市保健品化妆品技术审评中心

李锐 刘东红 于春媛 李强 刘泽龙 钟婷

▲核查人员在实验室就试验情况与检验人员进行交流

2003 年5 月，卫生部发布并实施《保健食品检验与评价技术规范》（以下简称《规范》）作为保健食品检验工作的指导用书，规范并监督试验单位从事保健食品的检验与评价工作。保健食品人体试食试验规程（以下简称“规程”）作为《规范》的重要组成部分对试验主题内容与适用范围及评价的基本原则都做了规定，尤其是在评价的基本原则中对受试样品、受试者、试验实施者及试验观察指标的确定都做了具体要求。2009年6 月和7 月，《中华人民共和国食品安全法》和《中华人民共和国食品安全法实施条例》相继颁布实施，国家对于保健食品的监管力度进一步加大，《保健食品监督管理条例》和新的《保健食品注册管理办法》即将出台，现行的《规范》也将进行制/修订以适应新法规的要求。为此，我们对国内从事保健食品人体试食试验的多家试验单位∕医院进行深入调研。通过调研发现，尽管国内所有试验单位的资质都是通过卫生部统一认定的，但具体到实际工作中，各个试验单位所实行或操作的方式却各不相同。而作为指导规范保健食品人体试食试验工作的“规程”也存在很多亟需统一或解决的问题。笔者对调研情况进行梳理总结，结合日常试验现场核查中发现的问题提出相应的对策或建议，以期能为政府部门制定相关政策提供参考。

1 存在的问题

1.1 志愿受试者知情同意书格式及内容各异，无法作为试验的监督检查和现场核查的依据。“规程”中对于受试者填写知情同意书的要求是“志愿受试者应填写参加试验的知情同意书，并接受知情同意书上确定的陈述，即‘我已获得有关试食试验食物的功能及安全性等有关资料，并了解了试验目的、要求和安排，自愿参加试验，遵守试验的要求和纪律，积极主动配合，如实反映试验过程中的反应，逐日记录活动和生理的重要事件，接受规定的检查’”。志愿受试者和主要研究者在知情同意书上签字。但规程中未对受试者知情同意书的格式、内容和填写的方式进行统一，导致在实际操作中知情同意书各式各样。调研中发现有的试验单位采用一人一份的方式，知情同意书中写明了研究项目、产品简介、试验方法和观察内容以及受试者的权利，受试者和研究者分别签名。有的试验单位将所有受试者的签名放在一张纸上，研究项目、产品简介、试验方法和观察内容以及受试者的权利也不够详细。调研发现，这些试验单位的知情同意书都没有受试者的联系方式。试验实施者对于受试者无法做到有效的跟踪监督检查，产品在申请注册的试验现场核查中也无法了解到志愿受试者的试验情况，试验的真实性无法得到保证。

1.2 受试人群招募方式各异，影响最终的试验结果。“规程”中对受试人群的招募方式没有做明确规定，这就造成了目前受试人群的招募缺乏统一性和规范性。通过对多个试验单位∕医院的调研发现，只有一家合作医院在接到试验单位的试验任务时是自己以发布通知的方式招募受试人群，其他试验单位均是通过第三方招募受试人群。所谓的第三方就是与试验单位或合作医院签订合作关系的一些民间组织或试验单位的下属单位。这些组织长期与一些工厂、学校和社区保持联系，收集这些单位人员的个人体检信息，然后进行登记造册备用。有的试验单位先将试验任务交给合作医院，合作医院将所需受试者的条件和受试样品的保健功能告诉第三方，第三方再根据合作医院的要求从所掌握的体检资料中挑选受试人群。有的试验单位是将试验任务交给第三方，由第三方直接召集受试人群到合作医院进行体检。一些开展人体试食试验较多的试验单位长期采取这种招募固定受试人群的方式导致了很多受试者很可能在较短的时间内参与了多个人体试食试验，试验结果的科学性无法考究。

1.3 试验单位与医院合作完成的试验模式，对试验现场核查造成行政资源浪费。“规程”规定，试验实施者即进行人体试食试验的单位应是卫生部认定的保健食品功能学检验机构。如需进行与医院共同实施的人体试食试验，功能学检验机构必须选择三级甲等医院共同进行。调研发现，所有的保健食品功能学检验机构均未独立完成人体试食试验，只是做前期的任务安排和后期的数据处理及报告签发工作，而整个的试验过程则全部依托合作的三级甲等医院来完成。当前，我国所有的三级甲等医院均不具备独立的保健食品功能学试验资质，没有自己的保健食品伦理委员会，必须与卫生部认定的保健食品功能学检验机构合作才能完成试食试验。调研发现，这种复杂的合作模式在调研和日常试验现场核查工作中暴露出很多问题。例如：当试验单位在完成毒理学安全性评价、动物功能学实验及卫生学试验后，样品的保质期几近过半。如果在保质期余下时间内，合作医院未能及时招募到足够的受试人群，那么整个试验的完整性就很难保证。试验规程要求受试样品必须经过动物毒理学安全性评价和动物实验，证实确定其具有需验证的某种特定保健功能，在卫生学检测合格的基础上方可开展人体试食试验。因此，如果在受试样品过期而申请人又不能重新再生产样品时，可能会导致申请人或试验单位通过更改试验数据来达到试验目的，最后的试验结果自然无科学性可言。其次，这种复杂的试验模式造成各管一摊各负责一段的管理模式，给保健食品申请注册的试验现场核查工作也带来了很多不便。在试验现场核查中，常常出现样品的试验方案和检测报告在试验单位留档，试验过程中所有的体检报告原始记录则在合作医院保存。省级（食品）药品监督管理部门在对申请注册产品的试验现场核查时往往既要去试验单位又要去合作医院，从而造成了行政资源浪费。

附表 保健功能的功能学检验类别和方法

1.4 志愿受试者食用受试样品的监督检查机制缺失，影响着最终的试验质量。“规程”对保健食品志愿受试者的要求是应填写参加试验的知情同意书，并接受知情同意书上确定的关于试验相关资料、过程及要求的陈述，自愿参加试验，遵守试验的要求和纪律，积极主动配合试验。对于试验实施者的要求是监督检查受试者遵守试验有关规定，志愿受试者和主要研究者在知情同意书上签字。志愿受试者填写知情同意书后应经试食试验负责单位批准，获准后由组织试验的医院将受试样品交给受试者，受试者按照试验要求自行食用。调研发现，试验单位由于试验实施者人数有限，根本无法对试验过程实行有效可靠的监督检查，对于志愿受试者的食用情况也不能做到很好的掌握。如果受试者将受试样品领回以后，不能按照试验方案进行按时按量的食用，“规程”也未对志愿受试者的行为做明确的约束，那么受试者体检后采用的相关数据就不能真实反映试验的结果。因此，这种完全依赖受试者的个人自觉行为而无有效的监督机制来完成的试验最终得出的试验结果，其真实性也无法得到保证。

1.5 缺乏科学有效监督机制判定的试验结果，无法作为产品注册评审的依据。《规范》对目前允许申请注册的27 项保健功能的功能学检验类别和方法都做了具体规定。其中20 个项目需要做人体试食试验，7 个项目不需要做人体试食试验，15个项目既要做动物功能实验又要做人体试食试验，5 个项目只需做人体试食试验。见附表。

附表中显示，缓解视疲劳、祛痤疮、祛黄褐斑、改善皮肤水分、改善皮肤油份5 项保健功能只需做人体试食试验。这与“规程”评价基本原则中对保健食品要求受试样品必须已经过动物实验证实，确定其具有需验证的某种特定的保健功能，且原则上人体试食试验应在动物功能学实验有效的前提下进行的规定相矛盾。调研发现，由于试验规程中规定以上5 项功能不需要动物实验进行验证，试验单位在接到经过动物毒理学安全性评价和同批次受试样品卫生学检测合格报告后就可以直接开展人体试食试验。如果试验单位按照申请人提供的样品做不出阳性结果，体现不出该产品既定的保健功能，而现行的“规程”却没有明确做出如何处理的规定。即使是经过动物实验的验证，由于动物与人仍然存在差异，人体试食试验也无法都能够保证做出阳性的试验结果。调研中还发现，为了不让申请人和试验单位双方利益受损，多数试验单位采取的做法是重新进行试验，没有一家试验单位放弃该试验或出具阴性试验报告。由于试验时间跨度较长，重新试验所用同批次样品已过有效期无法进行试验，即使样品能够满足试验的需求，但这种为取得理想试验结果而重新试验所获得的试验数据也值得商榷，不排除试验单位更改数据的可能，其结果更不能作为产品注册评审的依据。

2 对策与建议

2.1 规范志愿受试者知情同意书的书写格式，便于监督检查及现场核查。新修订的《规范》应该将“规程”中人体试食试验志愿受试者知情同意书的格式进行统一，采取一人一份的方式。知情同意书中不仅要写明需要向志愿受试者陈述的内容，还要明确试验的研究项目、产品简介、试验方法和观察内容以及受试者的权利与义务。为了便于试验过程中试验实施者和（食品）药品监督管理部门的监督检查以及在产品申请注册时的试验现场核查，还应写明志愿受试者的住址和联系方式。

2.2 加强对志愿受试者招募方式的管理，确保试验结果的真实可靠。建议国家食品药品监督管理局﹙以下简称国家局﹚在修订《规范》时对“规程”中志愿受试者的招募方式和方法、条件进行明确规定。规范中介机构招募人体试食试验志愿受试者的行为，进一步明确申请注册产品申请人、试验单位试验负责人、志愿受试者等相关人员的责任、权利和义务。鼓励试验单位自己组织招募志愿受试者，使得志愿受试者真正符合试验的要求，从而确保试验结果的真实可靠。

2.3 优化试验模式，便于试验开展和节约行政资源。调研中发现，所有参与试验的三级甲等医院在人员、设备等方面都能具备独立完成人体试食试验的能力，同时还具有很多开展药品临床试验的经验，只因没有保健食品人体试食试验伦理委员会和法规的支持而不能独立开展试验。建议国家局修订《规范》时对“规程”中人体试食试验单位给予重新明确，允许有能力的三级甲等医院独立开展人体试食试验，认可医院自己成立的保健食品人体试食试验伦理委员会。对于保健食品功能学检验机构开展人体试食试验，国家局可以重新进行规范，要求其必须独立完成，不再依靠合作医院。优化试验模式，取消分段管理、多头负责，既有利于产品在申请注册时试验现场的核查工作，又节约了行政资源。

2.4 建立对试食者的监督检查机制，确保试验的质量。在保护志愿受试者权益的前提下，参照《药品临床试验管理规范》的做法，建立保健食品人体试食试验的监督检查机制。由申请人任命试验监查员，并为试验研究者接受，监查员应有适当的医学、药学或相关专业学历，并经过必要的训练，熟悉“规程”和有关法规文件，负责不间断的跟踪监督检查受试者的整个试食试验过程。同时，试验单位在开展人体试食试验之前，应将完整的试验方案和受试人群情况到当地的省级（食品）药品监督管理部门备案。（食品）药品监督管理部门接到备案后应安排专人负责，定期或随机的对整个试食试验过程进行监督检查，包括受试者的食用样品情况和体检情况。通过加强对受试者的监督检查，确保整个试食试验过程的完整性和真实性。

2.5 建立完整的试验管理制度，完善人体试食试验的规程。

2.5.1 适应科学的发展，适时调整保健功能。《规范》中对目前允许申请注册的保健功能共有27 项，国家局专网基础数据库中显示已批（含卫生部批准）的国产保健食品近万个。然而，数据库中“改善皮肤油份”功能的目前没有一个产品，“改善皮肤水份”功能的产品也不多。调研中发现，导致这些功能产品的缺失或较少的原因一方面是受试人群很难招募，另一方面是该功能动物实验的模型还没有建立，无法经过动物功能学实验验证，其人体试食试验的模型也不够成熟。因此，建议对于目前受试人群很难招募、动物功能实验模型未建立而人体试食试验模型还不够成熟的，如“改善皮肤水份”、“改善皮肤油份”等功能在新修订的《规范》中给予取消。

2.5.2 调整试验开展顺序，明确试验结果判定标准，加强对判定结果的监督。建议新修订的《规范》对于“规程”中关于动物毒理安全性评价、动物功能学实验和人体试食试验开展的先后顺序重新进行规定。允许受试样品在完成动物毒理安全性评价和卫生学检测合格后，将动物功能学实验和人体试食试验同时开展。如果二者试验结果均能满足试验的要求，说明该产品的保健功能有效；如果有一个结果不能判定既定的保健功能，说明该试验模型还不够成熟，还需要进一步研究和进行科学的论证；如果两个试验结果都无法满足试验的要求，说明该产品不具备既定保健功能的要求，应终止该试验或需对该产品的配方、工艺等进行进一步深入研究。这种优化后的试验开展顺序也避免了以前在完成动物毒理学安全性评价试验、动物功能实验和卫生学试验以后再开展人体试食试验，而由于试验周期较长样品保质期无法得到保证问题的出现。同时，对于为满足试验的需求试验单位急功近利擅自更改试验结果的行为，新《规范》中也应当增加具体的处罚条款。

2.5.3 建立试验检验机构信息平台，加强对试验单位的监管。为了加强对试验单位的监督检查，建议国家局建立一个“保健食品许可试验检验机构信息平台”。要求经国家局认定的试验单位将自己开展的试验项目完整的试验过程及结果适时录入信息系统，国家局和试验单位所在地的省（食品）药品监督管理部门可以适时进行跟踪了解和掌握试验进展情况，加强监督检查。试验单位在开展人体试食试验之前向当地省（食品）药品监督管理部门进行备案也可以通过该系统来完成。