手足口病患儿心脏收缩时间间期测定的意义研究

石军

2007年山东省临沂首次出现大规模手足口病 (hand，foot and mouth disease，HFMD)疫情，时至今日该病仍在当地肆虐，尽管采取了一系列的治疗手段，但重症手足口病尤其并发肺水肿或肺出血患儿的死亡率仍居高不下。因此探讨肺出血的发生机制，遴选发生肺出血的危险因素，依然是临床医师关注的热点。2009年3—9月我院对收治的手足口病患儿利用多普勒超声心动图进行了心脏收缩时间间期 (systolic time interval，STI)测定，现结合临床分析如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准 手足口病的诊断依据卫生部手足口病预防控制指南 (2008年版)［1］。手足口病合并脑干脑炎的诊断标准［2］:临床出现一侧或两侧脑干受累的症状或体征，如眼球震颤、瞳孔异常、肌阵挛、步态不稳、震颤、共济失调、颅神经功能异常、心动过速、肠蠕动异常、呕吐、高血压、吞咽困难及意识改变等;脑脊液检查多正常或有轻度无菌改变;或颅脑MRI证实脑干病变。手足口病合并肺出血的诊断标准:气促、呼吸窘迫、心动过速、肺部啰音、吐粉红色泡沫或血性痰或气管插管时有血性痰涌出。

1.2 临床资料 2009年3—9月临沂市人民医院儿科收治的手足口病患儿，根据上述的标准分为: (1)手足口病组16例，其中男9例，女7例，年龄10个月～2岁。(2)脑干脑炎组14例，其中男6例，女8例，年龄9个月～2.5岁。(3)肺出血组12例，其中男8例，女4例，年龄11个月～2.5岁。其中9例入院时即已发生，3例在入院后9～72 h发生。另选取同期正常婴儿14例为正常组，其中男8例，女6例，年龄6个月～2岁。

1.3 检查方法 所有患儿分别于在入院2 h内行床边二维多普勒超声检查，所用仪器为ALK－超7超声诊断仪。二维超声检查按统行的方法进行，测量指标包括左室内径 (LVD)、右室内径 (RVD)、左房内径 (LA)、左室后壁厚度 (LVPWT)、室间隔厚度 (IVST)、主动脉内径 (AO)和肺动脉内径(PA)。多普勒超声检查患儿取左侧卧位，同步描记心电图，探头频率3.5 MHz。主、肺动脉血流频谱分别由心尖二腔心和大动脉短轴切面获得，取样容积分别置于主动脉瓣环和肺动脉瓣环远端0.5 cm处。获得理想频谱后，停帧测量左、右心室射血前期时间 (left or right ventricular pre－ejection period，LPEP、RPEP)及左、右心室射血时间 (left or right ventricular ejection time，LVET、RVET)。并计算射血前期时间与射血时间的比值 (LPEP/LVET、RPEP/RVET)。PEP:从心电图QRS波起始点到主、肺动脉收缩期血流频谱起始点之时间 (单位:ms)。ET:主、肺动脉收缩期血流频谱的持续时间 (单位:ms)。所有指标测5个心动周期取平均值。

1.4 治疗及转归 患儿均给予利巴韦林10 mg·kg－1·d－1，静脉滴注，以及退热，维持水、电解质平衡等对症处理。中枢神经系统受累者给予甘露醇、甲泼尼龙，部分给予丙种球蛋白。心电图、心肌酶提示心肌损伤者给予1，6－二磷酸果糖、大剂量维生素C营养心肌，循环不良者谨慎扩容，持续心动过速者给予输液泵维持静脉滴注米力农，首剂为50μg/kg，维持量为0.25～0.50μg·kg－1·min－1，血压低者，同时输液泵维持静点多巴胺、多巴酚丁胺5～10μg·kg－1·min－1。肺出血者给予小潮气量高呼吸末正压 (PEEP)机械通气，根据病情PEEP设定为4～14 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)，吸气峰压 (PIP)10～20 cm H2O，潮气量6～8 ml/kg。经治疗手足口病组和脑干脑炎组全部治愈，肺出血组死亡6例，1例放弃治疗自动出院，5例治愈。

1.5 统计学方法 全部数据均输入微机用SPSS 12.0软件包进行统计处理。计量资料采用 (±s)表示，采用F检验，两两均数比较采用Student－Newman－Keuls检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 正常组与手足口病患儿二维超声心动图检查结果比较正常组、手足口病组、脑干脑炎组及肺出血组LVD、RVD、LA、LVPWT、IVST、AO及 PA比较，差异均无统计学意义(P＞0.05，见表1)。

2.2 正常组与手足口病患儿STI比较 脑干脑炎组RPEP较正常组及手足口病组均明显延长，差异有统计学意义 (P＜0.05);肺出血组较正常组、手足口病组及脑干脑炎组RPEP明显延长，RVET明显缩短，RPEP/RVET明显增大，LPEP明显延长，差异均有统计学意义 (P＜0.05，见表2)。

表1 正常组及手足口病患儿二维超声心动图检查结果比较 (±s，mm)Table1 Two－dimensional echocardiographic measurenents in HFMD patients and normal controls

表1 正常组及手足口病患儿二维超声心动图检查结果比较 (±s，mm)Table1 Two－dimensional echocardiographic measurenents in HFMD patients and normal controls

注:LVD=左室内径，RVD=右室内径，LA=左房内径，LVPWT=左室后壁厚度，IVST=室间隔厚度，AO=主动脉内径，PA=肺动脉内径

63 3.28±0.91 14.78±1.18 15.57±1.15手足口病组 16 29.18±1.55 13.31±1.35 16.31±1.35 3.43±0.72 3.25±0.77 14.93±1.23 15.25±0.93脑干脑炎组 14 30.07±2.22 14.85±1.91 17.00±1.35 3.42±0.75 3.28±0.82 15.09±0.99 15.78±1.18肺出血组 12 29.66±1.49 13.50±1.56 16.50±1.44 3.50±0.67 3.16±0.83 14.58±1.08 15.08±0.90 F LVD RVD LA LVPWT IVST AO PA正常组 14 28.42±1.78 14.64±1.00 16.28±1.85 3.64±0.组别 例数值0.269 0.063 0.568 0.836 0.982 0.634 0.317 1.349 2.584 0.681 0.284 0.057 0.741 1.200 P值

表2 正常组与手足口病患儿收缩时间间期比较 (±s)Table2 STIs in HFMD patients and normal controls

表2 正常组与手足口病患儿收缩时间间期比较 (±s)Table2 STIs in HFMD patients and normal controls

注:RPEP=右心室的射血前期时间，RVET=右心室的射血时间，LPEP=左心室的射血前期时间，LVET=左心室的射血时间

1±0.01手足口病组 16 80±8 255± 8 0.31±0.03 77.25±3.71 248± 8 0.31±0.02脑干脑炎组 14 86±7 261± 9 0.32±0.03 79.35±3.36 256± 7 0.30±0.01肺出血组 12 94±6 245±15 0.38±0.02 82.66±2.53 255±10 0.32±0.01 F LPEP/LVET正常组 14 78±4 253± 7 0.30±0.01 77.57±3.50 248±10 0.3组别 例数 RPEP(ms) RVET(ms) RPEP/RVET LPEP(ms) LVET(ms)值0.000 0.001 0.000 0.000 0.023 0.188 13.699 6.056 19.528 7.139 3.467 1.655 P值

2.3 RPEP/RVET异常与临床表现及预后的关系 正常组RPEP/RVET的95%可信区间为 (0.2966，0.3187)，以超过其上限0.3187为准，各组间RPEP/RVET增大的人数比较差异有统计学意义 (χ2=23.9630，P＜0.001，见表3)，Pearson相关系数P=0.5937。

3 讨论

STI的测量是以时间变量反映心脏功能的非侵入性检查方法，准确性已被许多研究所证实。利用多普勒超声测定STI简单、易行、重复性高，已广泛用于心脏功能的评价。

表3 RPEP/RVET异常与临床表现的关系 (例)Table3 Relationship between abnormal RPEP/RVET ratios and clinical manifestations in HFMD

本研究结果显示，不论手足口病组还是脑干脑炎组甚至肺出血组，与正常组比较，急性期心脏的腔室大小、室壁厚度均未出现明显变化，提示短期内心血管系统的急剧变化尚不足以导致患儿心脏形态学的明显改变;但此时STI却变化显著，表明利用STI评价手足口患儿的心功能变化具有更高的敏感性。从结果看出，急性期脑干脑炎组RPEP较正常组及手足口病组明显延长，肺出血组RPEP不但明显长于正常组和手足口病组，而且较脑干脑炎组也有所延长;与正常组、手足口病组、脑干脑炎组比较，肺出血组RVET缩短，RPEP/RVET增大;但急性期仅肺出血组LPEP较正常组、手足口病组及脑干脑炎组延长，余参数各组间无显著性差异。由此提示，手足口病患儿右心室STI的变化较左心室更为明显，这显然符合目前多数公认的有关手足口病心肺衰竭的发病机制。因为国内外的研究均发现，患儿缺乏咳嗽、呼吸急促等呼吸道受累的症状，尸检肺脏并无炎症［3］，不支持病毒感染性肺炎引起肺水肿或肺出血［4］;本研究和不少学者的观察发现，急性期甚至包括肺水肿或肺出血的患儿心脏的腔室大小、胸片心胸比例均在正常范围［5］，尸检心脏未见炎症［3，6］，患儿无肝肿大，也不支持心源性肺水肿或肺出血。更多的观点认为肺水肿系交感神经兴奋而导致的神经源性的，即脑干脑炎时中枢性α－肾上腺素能神经兴奋，引起体循环血管收缩，短时大量血液涌入肺循环引起肺水肿或肺出血［7－8］。交感神经兴奋所致的神经源性肺水肿，不但能解释患儿所出现的诸如肌无力、昏迷、心动过速、高血压或低血压、高血糖、呼吸急促、发绀、四肢冷等表现，也和本研究的结果相吻合。因为，随着肺循环血流量的增加，肺血管自发性收缩导致的肺动脉压力增高，肺动脉压力增高后，收缩早期右室压力上升至肺动脉压力的时间延长，因而射血前期时间延长［9］，收缩晚期右室下降至肺动脉压力的时间缩短，导致射血时间缩短。RPEP的延长和RVET的缩短使得RPEP/RVET这一反映STI的关键指标在重度窒息组明显延长。

手足口病是由肠道病毒引起的常见传染病，多发生于≤3岁的婴幼儿，可引起发热及手足、口腔等部位的皮疹、溃疡，少数出现脑炎、脑膜炎等并发症，极少数可因心肺衰竭而死亡。台湾学者［10］根据手足口病的临床表现不同，将其分为四期:第一期:手足口病/疱疹性咽峡炎。第二期:脑炎、脑脊髓炎。第三期:心血管功能衰竭 (神经源性):又分3A期:表现为高血压、心动过速、高血糖、肺水肿、肺出血;3B期:表现为循环衰竭，出现低血压。第四期:恢复期。当发病后出现神经系统症状和体征时，即提示疾病进入第二期，此时及时采取各种措施阻止疾病进入第三期极为重要，因为患儿一旦进入第三期出现严重的心血管功能紊乱，尤其发生肺出血时，由于缺乏特异性的治疗手段，病情迅速恶化，死亡率可高达83%［9］。但研究发现对可能发生肺水肿的患儿提前进行干预治疗，可以逆转病情的进展，降低患儿的死亡率［2，9］。因此，探讨发生肺出血的危险因素，早期发现高危患儿，及早采取干预措施，不但是抢救成功的关键，也是临床医师密切关注的问题。基于此点，本研究以超过正常组RPEP/RVET的95%可信区间的上限0.3187为准，对比了急性期RPEP/RVET比值增大在不同组别患儿中的分布，结果发现肺出血组RPEP/RVET增大的人数较正常组和脑干脑炎组明显增加，Pearson相关系数P=0.5937。说明RPEP/RVET比值与手足口病的病情具有一定的相关性，即随病情加重，RPEP/RVET比值增大的人数增加，提示RPEP/RVET比值增大可以作为手足口病患儿并发肺出血的危险因素，用于病情的预测。因此，对RPEP/RVET增大的手足口病尤其是出现神经系统异常的患儿，应密切观察，以便早期发现肺出血的患儿，及时干预治疗，降低肺出血患儿的死亡率。

1 中华人民共和国卫生部.手足口病预防控制指南 (2008年版)［J］.医药导报，2009，28(3):404－405.

2 何颜霞，付丹，操德智，等.重症手足口病分组监护治疗80例分析 ［J］.中华儿科杂志，2009，47(5):338－343.

3 Hsueh C，Jung SM，Shih SR，et al.Acute encephalomyelitis during an outbreak of enterovirus type 71 infection in Taiwan:report of an autopsy case with pathologic，immunofluorescence，and molecular studys［J］.Mod Pathol，2000，3(11):1200 －1205.

4 Chang Ly，Huang LM，Gau SS，et al.Neurodevelopment and cognition in children after enterovirus 71 infection ［J］.N Engl J Med，2007，356(12):1226－1234.

5 何时军，陈栋，郑晓群，等.肠道病毒71型感染首发肺水肿与肺出血三例报告［J］.中华儿科杂志，2008，46(7):513－516.

6 Chan LG，Parashar UD，Lye MS，et al.Deaths of children during an outbreak of hand，foot， and mouth disease in Sarawak， Malaysia:clinical and pathological characteristics of the disease for the outbreak study group ［J］.Clin Infect Dis，2000，31(3):678－683.

7 赵顺英，李兴旺，江载芳.关注小儿重症肠道病毒71型感染［J］.中华儿科杂志，2008，46(6):401－403.

8 Chang LY，Lin TY，Hsu KH，et al.Clinical features and risk factors of pulmonary edema after enterovirus－71 －related hand，foot，and mouth disease［J］.Lancet，1999，354(9191):1682－1686.

9 Thomas R，Stephen H，Gordon B，et al.Assessment of pulmonary vascular bed by echocardiographic right ventricular systolic time intervals［J］.Circulation，1978，57(5):939－947.

10 Chang LY，Hsia SH，Wu CT.Outcome of enterovirus71 infection with or without stage－based management:1998 to 2002［J］.Pediatr infec Dis J，2004，23(4):327－332.