我国青少年糖尿病前期诊断用空腹血糖标准优于糖化血红蛋白标准

厉 平，李 雪，王子楠，姜冉华，李 亮，刘 聪，李玲

对糖尿病前期 (pre－diabetes)患者进行生活方式干预等将极大减少其进展为2型糖尿病 (type 2 diabetes mellitus，T2DM)的几率［1］，而以往研究多将关注的重点放在中老年人群，近年来随着青少年T2DM患者的日益增多，如何早期识别糖尿病前期阶段的青少年并及时干预已经成为刻不容缓的新课题。与中老年人群不同的是，传统口服葡萄糖耐量试验 (oral glucose tolerance test，OGTT)的两次静脉采血方法难以得到学生和家长的配合，使得大规模流行病学调查难以实施。2010年美国糖尿病协会 (american diabetes association，ADA)将糖化血红蛋白 (hemoglobin A1c，HbA1c)和空腹血浆血糖 (fasting plasma glucose，FPG)列为与OGTT并存的糖尿病前期的诊断标准［2］，为空腹一次性采血筛查血糖异常人群提供了可行性。这一新标准在我国青少年人群中的适用性如何?它对青少年血糖异常人群的诊断与世界卫生组织 (WHO)在1999年提出的OGTT标准之间是否有很好的一致性?目前尚不清楚。本研究旨在探索ADA 2010年糖尿病前期诊断标准在我国青少年人群中的诊断价值。

1 对象与方法

1.1 调查对象 以分层整群抽样的方式抽取辽阳市初中和高中学生 (13～16岁)3 236例为调查对象。

1.2 方法 向被调查的学生发放生活方式和糖尿病家族史等问卷进行调查，对其中取得学生家长或监护人签署知情同意书者 (933例)采血进行初筛，然后对于FPG或者Hb异常的学生经再次取得家长或监护人同意后进行OGTT。两项试验间隔2～3周，期间受试学生的生活方式保持不变。本研究经辽阳市教委及中国医科大学附属盛京医院伦理委员会批准。

1.2.1 初筛 受试学生测试前夜从20:00开始禁食，于次日晨7:00～8:00采静脉血。采血前由同一人分别测定受试学生的身高、体质量、腰围、臀围，计算体质指数 (BMI)、腰臀比 (腰围/臀围)。受试学生静坐5 min后测右上肢肱动脉血压 (测2次取平均值)。每位受试学生的空腹静脉血于辽阳市糖尿病医院化验室立即离心 (1 h以内)，离心后2 h内采用葡萄糖氧化酶法测定FPG水平 (Olympus400全自动生化分析仪);用于Hb检测的血浆于当日送至中国医科大学附属盛京医院中心化验室检测，采用高效液相色谱法，检测机器为Bio－Rad D－10(美国伯乐公司生产，通过NGSP认证)。另检测受试学生的血脂［三酰甘油、总胆固醇、高密度酯蛋白胆固醇 (HDL－C)、低密度酯蛋白胆固醇 (LDL－C)］和尿酸水平，均在Olympus400全自动生化分析仪上进行。

1.2.2 OGTT 试验前3 d保持相对稳定的饮食摄入，碳水化合物摄入量维持在200 g/d以上。晨7:00～8:00开始采静脉血，行OGTT。将OGTT检测的FPG与初筛时的FPG取平均值获得平均FPG;葡萄糖负荷后2 h测静脉血浆血糖，即2 hPG(采用葡萄糖氧化酶法在Olympus400全自动生化分析仪上检测)。

1.3 诊断标准 初筛时依据2010年ADA标准，符合以下两者之一即可诊断为糖尿病前期:Hb5.7% ～6.4%，FPG(5.6～6.9)mmol/L。

OGTT时，采用1999年WHO诊断标准，符合以下两者之一者被诊断为糖尿病前期:平均FPG(6.1～6.9)mmol/L，2 hPG＜7.8 mmol/L者为空腹血糖升高 (impaired fasting glucose，IFG);FPG ＜6.1 mmol/L，2 hPG(7.8～11.0)mmol/L者为糖耐量减低 (impaired glucose tolerance，IGT)。

将初筛结果与OGTT结果相对照，以确认ADA 2010年标准对糖尿病前期的诊断与传统WHO 1999年标准诊断的一致程度。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0软件进行统计分析。符合正态分布的连续性变量数据用 (±s)表示，在两个独立样本之间采用t检验，组间均值比较采用ANOVA方差分析，LSD法进行两两比较;符合偏态分布的连续性变量数据用中位数及四分位数间距表示，两个独立样本检验采用Mann－Whitney U非参数分析。分类数据采用χ2检验。根据初筛结果，绘制评估Hb对FPG升高的诊断能力的受试者工作特性 (receiver operating characteristic，ROC)曲线及评估FPG对Hb升高的诊断能力的ROC曲线，计算各自曲线下面积 (area under the curve，AUC)。

2 结果

2.1 初筛结果 根据ADA 2010年标准，933例青少年中，Hb和FPG均正常者720例 (正常组)，糖尿病前期213例(22.8%)，其中Hb升高诊断为糖尿病前期者164例 (占77.0%，Hb诊断组)，FPG升高诊断为糖尿病前期者59例(占27.7%，FPG诊断组)，包含10例 (4.7%)Hb和FPG同时升高者。无论是Hb诊断组还是FPG诊断组，女性比例均显著低于正常组 (P＜0.01，见表1)。933例受试学生均不符合糖尿病诊断标准。

当以Hb作为连续性变量做ROC曲线来评估Hb对FPG升高的识别能力时，AUC=0.50(P=0.970，见图1)，提示Hb根本无法作为鉴别FPG升高人群的诊断工具。而当以FPG作为连续性变量做ROC曲线来评估FPG对Hb升高的诊断能力时，AUC=0.56(P=0.023，见图2)，提示FPG可以作为鉴别HbA1c升高人群的诊断工具，但诊断能力有限。

表1 ADA 2010年标准初筛结果及各组基本临床特征 (±s)Table1 Characteristics of the subjects screened and classified according to the new criteria(ADA2010)

表1 ADA 2010年标准初筛结果及各组基本临床特征 (±s)Table1 Characteristics of the subjects screened and classified according to the new criteria(ADA2010)

注:与正常组 (Hb＜5.7%且FPG＜5.6 mmol/L)比较，*P＜0.01

例数 年龄(岁)女性(%)FPG(mmol/L)HbA1c(%)HbA1c ＜5.7%FPG＜5.6(mmol/L) 720 13.8±1.5 49.6 4.67±0.41 5.34±0.21 FPG(5.6～6.9)mmol/L 49 12.6±0.9*37.3*5.95±0.34*5.34±0.22 HbA1c≥5.7%FPG＜5.6(mmol/L) 154 13.9±1.5 39.6*4.76±0.39*5.80±0.13*FPG(5.6～6.9)mmol/L 10 13.6±1.5 40.0*5.98±0.32*5.80±0.12*

图1 Hb诊断标准 (ADA 2010年)下FPG升高的ROC曲线Figure1 ROC curve for Hb to identify impaired fasting glucose diagnosed by the new criteria(ADA 2010)

图2 FPG诊断标准 (ADA 2010年)下Hb升高的ROC曲线Figure2 ROC curve for FPG to identify increased glycohemoglobin diagnosed by the new criteria(ADA 2010)

2.2 OGTT结果 213例经初筛诊断为糖尿病前期 (ADA 2010标准)的青少年中，91例同意进行OGTT，其中68例来自Hb诊断组，27例来自FPG诊断组(包括Hb和FPG同时升高者4例)。OGTT结果显示，68例Hb诊断者中仅有18例 (26.5%)经确认为IGT或IFG，即符合WHO 1999年糖尿病前期诊断标准;而27例FPG诊断者中有20例 (74.1%)符合这一标准。可见，FPG诊断组的一致程度显著高于Hb诊断组 (P＜0.01，见表2)。91例经OGTT未发现糖尿病患者。

2.3 单纯Hb升高组的临床特征及生化指标 OGTT结果显示，68例经Hb诊断的糖尿病前期者有50位均被WHO 1999年标准排除，作为单纯H升高组 (即Hb＞5.7%但OGTT正常)。我们将其基本临床特征、生化指标与初筛中的正常组 (Hb＜5.7%，FPG＜5.6 mmol/L)进行比较，发现单纯Hb升高组的女性患者比例较正常组显著降低，而糖尿病家族史阳性比例、腰臀比、初筛FPG水平、三酰甘油水平、总胆固醇水平、血尿酸水平均显著高于正常组，差异有统计学意义 (P＜0.05，见表3)。提示单纯Hb升高者即使糖耐量完全正常，仍然存在较多的腹部脂肪堆积和血糖、血脂、尿酸等代谢异常。

3 讨论

ADA将Hb纳入到糖尿病前期的诊断标准，使青少年糖尿病高危人群的筛查工作大为简化，如果诊断价值确切的话无疑将为大规模流行病学调查提供新的契机。但是本研究的结果显示，在中国东北地区青少年群体中，依照WHO 1999年的诊断标准衡量，Hb标准并不具备对糖尿病前期的诊断能力，由Hb所诊断的糖尿病前期者绝大多数都将被OGTT检查结果否定;相比之下，FPG对糖尿病前期的诊断能力明显优于Hb，与OGTT标准之间有更好的一致性。

与FPG或者OGTT相比，Hb理论上具有明显的优越性，它能反映个体血糖状态的全貌，具有更少的生物变异度，检测前标本稳定性更高，而且无需空腹和多次采血，对患者和临床医师来说更易于接受。随着Hb检测方法共识的达成［1］，国际专家委员会报告 (International Expert Committee Report，IECR)［3］建议将 Hb与 FPG 及 OGTT 共同作为糖尿病和糖尿病前期的诊断指标，并且在2010年ADA指南中得到明确采用。但是该指南并未提到这3种诊断标准应该彼此独立还是应该联合应用，这就造成3者之间完全可能出现矛盾结果［1］。例如本研究中，按照 ADA 2010标准，Hb升高和FPG升高各自诊断不同的人群，同时符合两种诊断标准的仅占全部糖尿病前期人群的4.7% (10例)，两者仅有很小的重叠。当与OGTT结果相比较时，Hb结果则显示了更差的一致性。正如IECR所预测的那样，血糖标准和Hb标准的共存，势必“在某些情况下让临床医生陷入迷惑”［3］。

类似结果也见于成人研究。Fajans等［4］对美国人群的研究显示，在血糖升高的早期阶段即IGT阶段及糖尿病初期 (OGTT证实)，超过1/3的患者Hb水平＜5.7%;我国青岛学者Zhou等［5］以OGTT为标准评估Hb对糖尿病前期患者的诊断能力，发现AUC仅有0.47～0.51(P＜0.01)，可见其诊断价值很有限。目前针对Hb与糖尿病相关事件的研究多是以成人尤其是中老年为观察对象，获得Hb与糖尿病相关性死亡和心血管疾病存在密切关系证据的重要研究［6－7］都是基于成人群体，在这种背景下确立起来的HbA1c的诊断地位在对成人群体的研究中仍然存在争议，那么此项针对青少年群体的研究得到这样的结果也就并不很意外了。

表2 91例初筛诊断糖尿病前期者OGTT结果 (±s)Table2 Clinic characteristics and OGTT data of 91 individuals diagnosed as pre－diabetes in first screening

表2 91例初筛诊断糖尿病前期者OGTT结果 (±s)Table2 Clinic characteristics and OGTT data of 91 individuals diagnosed as pre－diabetes in first screening

注: 与HbA1c诊断组比较，*P＜0.05，△P＜0.01

组别 例数 IGT或IFG符合例数 比例(%) 平均FPG(mmol/L) 2 hPG(mmol/L)NGT平均FPG(mmol/L) 2 hPG(mmol/L)HbA1c诊断组 68 18 26.5 5.67±0.45 7.88±1.275.21±0.42 6.12±0.88 FPG诊断组 27 20 74.1△ 5.92±0.32* 6.88±1.16△5.07±0.34 6.51±1.24

表3 单纯Hb升高组与正常组的基本临床特征和生化指标比较Table3 Characteristics of 50 individuals with increased glycohemoglobin and normal OGTT results

表3 单纯Hb升高组与正常组的基本临床特征和生化指标比较Table3 Characteristics of 50 individuals with increased glycohemoglobin and normal OGTT results

注:正态分布的数据用 (±s)表示，偏态分布的数据用中位数 (四分位数间距)表示;检验统计量中，*为χ2值，△为Mann－Whitney U值，余检验统计量值为t值

组别 例数 年龄(岁) 女性(%) 糖尿病家族史(%) BMI(kg/m2) 腰臀比 收缩压(mm Hg)±27单纯HbA1c升高组 50 13.2±1.2 22.0 68.0 21.8±4.3 0.83±0.06 124±16正常组 720 13.8±1.5 49.6 43.6 21.5±4.2 0.81±0.07 123检验统计量值 －0.225 －2.139 0.022 P值 0.244 ＜0.0001 0.009 0.822 0.029 0.982组别 舒张压－1.165 14.81*10.66*(mm Hg)初筛FPG(mmol/L)三酰甘油(mmol/L)总胆固醇(mmol/L)HDL－C(mmol/L)LDL－C(mmol/L)尿酸(mmol/L)304.0±86.7单纯HbA1c升高组 72±12 5.67±0.45 1.09(0.77～1.35) 4.71±0.85 1.06(0.73～1.27)3.33(3.26～3.51) 336.8±97.8正常组 72±14 4.67±0.41 0.92(0.67～1.27) 4.43±0.81 1.09(0.88～1.28)3.30(3.25～3.47)检验统计量值1.092 －3.041 14 683.500△ －2.012 16 457.000△17 526.000△0.275 0.006 0.033 0.040 0.340 0.805 0.004－3.198 P值

相比之下，本研究中初筛时FPG测定与OGTT结果显示了良好的一致性，27例初筛FPG升高者中有20例 (74.1%)可以在OGTT中被确认存在血糖异常，这种一致性与美国一项针对肥胖儿童的研究所得结果相似［8］。而且本研究的ROC曲线显示，FPG对Hb升高人群尚有一定的识别能力。当然，FPG检测存在众所周知的缺点，例如要求空腹采血，不仅为就诊者带来麻烦，而且难以发现FPG正常的IGT患者;每日空腹血糖的生物变异度较大，采血后标本缺乏稳定性等［9］。但是在本研究中，与表现很差的Hb相比，FPG无疑是更适合青少年糖尿病前期群体的诊断工具。

但是否能就此否定Hb在青少年群体中的应用价值?目前绝大多数研究都是以OGTT结果为惟一“金标准”来评价Hb的诊断价值，而事实上我们看到，本研究中对于那些Hb升高的青少年，即使糖耐量完全正常，也仍然存在着多于常人的腹部脂肪堆积和代谢异常，这是否提示Hb仍然与未来的代谢性疾病风险之间存在关联?对于这部分青少年也许需要更长时间的前瞻性观察，才能回答Hb对于青少年代谢性疾病的预测作用。同时本研究的样本例数有限，尤其是进行OGTT的样本量较小，因此我们正着手扩大样本以验证以上结果。正如Lee等［10］在最近发表的一项研究中所提出的:应用HbA1c作为青少年糖尿病或者糖尿病前期的诊断标准也许为时尚早，其可靠程度尚需要更充分的证据。

近年来T2DM或者糖尿病前期的青少年患者显著增多［11］，和我国现存关于青少年儿童血糖现状的资料之匮乏形成鲜明对比，这与青少年群体对静脉多次采血进行OGTT的配合困难等因素均有密切关系。因此，我国学者以往进行的相关流行病学研究不得不局限于尿糖或者空腹末梢血糖等［12－13］。本研究虽然样本有限，但初筛显示FPG升高的青少年即多达6.3%，还不包括潜在的另一种糖尿病前期状态即IGT患者的比例。因此，本研究同时提醒必须对当前青少年人群的血糖状况给予更高关注，积极为其探索一种更为准确和简便的血糖筛查方法。

综上所述，在我国东北地区青少年人群中，诊断糖尿病前期采用FPG标准好于Hb标准，但Hb水平增高也提示与代谢异常相关。拟进行的更大样本和前瞻性研究也许会更好地探索这两种标准对青少年代谢疾病的诊断价值和预测作用。

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