核苷酸药物治疗乙肝耐药分析

李晓霞 申文

所谓乙型病毒性肝炎（以下简称“乙肝”），指的是乙型肝炎病毒（HBV）所引发的相关疾病，该疾病在发展中国家具有很高的发病率，据相关部门调查统计，全世界无症状乙肝病毒携带者(HBsAg，以下简称“携带者”)有2.8亿之多[1]，其中，我国约有1.3亿。大多数乙肝患者并无明显的临床症状，只有三分之一患者会出现肝损害等症状，关于乙肝的相关治疗，当前各国还主要是采取核苷酸等类似物进行治疗[2]。但是，使用核苷酸类似物进行乙肝患者的治疗会面临着一个十分重要的问题，那就是核苷酸药物在治疗过程中所表现出来的耐药性。根据目前所掌握的情况，在乙肝的治疗过程中几乎全部核苷酸类似物，拉米夫定、恩替卡韦、阿德福韦和替比夫定等，都有可能产生耐药性，这一问题也已成为当今医学界在乙肝治疗领域的一大难题[3]。本研究选取2008年6月～2009年6月我院收治的180例乙肝患者，分组进行核苷酸耐药性分析，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2008年6月～2009年6月收治的慢性乙肝患者180例，本组患者中有男性患者94例，女性患者86例，年龄22～68岁，平均年龄（38.5±4.3）岁；所选取的患者用药时间最短的为1年，最长的为4年；在治疗期间患者保持原有的生活方式、饮食及作息习惯，不额外使用其他抗肝炎的病毒类药物。

1.2 方法

1.2.1 分析方法

将所选取的180例慢性乙肝患者随机平均分为A、B、C三组，每组患者分别服用不同的药物，A组为拉米夫定治疗组，本组患者使用拉米夫定；B组为阿德福韦酯治疗组，本组患者使用阿德福韦酯；C组为恩替卡韦治疗组，本组患者使用恩替卡韦。三组患者在年龄、性别等方面的差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2.2 检测试剂

本次研究所使用的是杭州艾康生物技术有限公司生产的耐药基因检测试剂，批准文号国药准字S20080017。

1.2.3 检测仪器

本次研究进行耐药性检测所使用的仪器为超高通量液相芯片SNP基因分型系统，由美国贝克曼库尔特有限公司生产，并且检测中的相关操作以及检测结果的判断均依照产品说明书进行。

1.3 统计方法

采用SPSS10.0统计软件分析全部数据。计量资料采用±s表示,治疗后各项指标两组比较采用t检验。混合组与预混组使用患者的低血糖发生例数比较采用x2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

本研究所选取的180例患者在治疗前的HBV-DNA平均水平是7.4log10copies/ml。经过相应治疗，血清HBV-DNA水平以及基因型耐药率情况详见表1。

表1 三组慢性乙肝患者治疗2年HBV-DNA-水平和基因型耐药率变化

通过上述表格中相关数据可以得知，拉米夫定治疗组与阿德福韦酯治疗组患者在治疗后，HBV-DNA-水平以及基因型耐药率的变化差异不大，这就意味着，在本研究中，拉米夫定与阿德福韦酯的耐药性差异不大。恩替卡韦治疗组患者在治疗后，HBVDNA-水平以及基因型耐药率出现小幅变化，远低于前两组，这说明，在本次研究中，恩替卡韦在三种药物中最难产生耐药性。但鉴于本研究的患者数量有限，不排除个体差异，故本研究结论仅具有参考价值。

3 讨论

3.1 核苷酸药物的机理

核苷与核苷酸类似物包括拉米夫定(LAM)、泛昔洛韦(PCV)、阿地洛韦和更昔洛韦等抗病毒类药[4]。它们可抑制HBVDNA逆转录酶活性，从而达到破坏病毒的作用[5]。以LAM为代表，人们对此类药物进行了研究。如在亚洲的一项多中心临床试验中，所有乙肝患者接受LAM治疗24个月后，HBeAg阴转率可达27%，36个月后为40%。几乎与美国同步，我国也已于1998年底经国家药品监督管理局批准，LAM可以用于临床。国内一项对本药的随机对照、多中心研究表明，LAM可有效抑制乙肝病人的HBV复制，使大多数病例的丙氨酸转氨酶(ALT)恢复正常，治疗52周后HBV-DNA阴转率为71%，HBeAg的阴转率为10.4%。另外，使用PVC日剂量为500毫克，能较好治疗乙肝。法国Trepo等用双盲、随机对照研究，由欧洲、加拿大、南非和澳大利亚67个医疗中心参与，333例乙肝病人随机分为PCV125毫克(85例)A组、250毫克(83例)B组、500毫克(83例)C组和安慰剂(82例)D组等4组，每日服药3次共治疗16周，以后随访观察8个月。结果显示，前3组治疗1周后，HBV-DNA即迅速下降，且前三组86%的病人治疗期间HBV-DNA下降75%，C组病人下降最多(93%)，说明PCV疗效与剂量有关。

3.2 乙肝病毒耐药性的产生

乙肝病毒（HBV）属于DNA病毒的一种，主要通过逆转录前基因组RNA不断复制。病毒逆转录酶缺乏校正功能，所以，在乙肝病毒复制过程中的出错率相对较高。乙肝病毒的高复制量以及高出错率，就导致其有可能出现任何变异株。一般情况下，乙肝病毒突变会降低病毒复制能力，但存在例外，反而有可能显示出耐药性。

乙肝病毒的耐药性，指的是由于使用某种药物使用时间过长，导致其对乙肝病毒的抑制作用减弱或消失，这是建立在乙肝病毒基因变异基础上的。乙肝耐药性大致有三种类型，分别是表型耐药、基因耐药以及临床耐药。

3.3 乙肝病毒耐药的临床处理

在临床治疗实践中，乙肝病毒耐药主要有以下几种处理措施：

用恩替卡韦代替一般的核苷类药物。对于初治患者，当出现耐药性时，在经济条件允许的前提下，可以考虑用恩替卡韦进行抗病毒治疗，本研究结果证实，恩替卡韦在耐药性上具有较好的表现；第二，坚持长期规范治疗。如果患者的经济承受能力有限，或者其身体状况不适合使用恩替卡韦，则可以进行长时间的规范化治疗，现有的临床实践表明，坚持长期的规范治疗也可以实现与各种核苷类药物相同的治疗效果；第三，联合用药，控制耐药性。大量的临床实践证实，在抗乙肝病毒感染中实行联合用药可以取得较好疗效，但目前该方法尚未作为常规方法被推广使用，我国的慢性乙型肝炎防治指南中未推荐该方法。

[1] 邱健行.乙肝病预防与治疗[M].广东旅游出版社,2006:1.

[2] 武文慧,李晓军,曾峥.核苷类药物抗乙肝病毒耐药性研究现状[J].中国社区医师,2010,12（27）：67.

[3] 缪正秋.核苷类似物抗乙型肝炎病毒耐药相关问题[J].抗感染药学,2007(01):46-48.

[4] 金艳丽.国产拉米呋定治疗慢性乙肝的疗效与耐药性评估[J].医学理论与实践,2010,23(2):164-165.

[5] 肖六芬.慢性乙型肝炎患者的治疗措施观察与分析[J].当代医学，2011,17（4）：21.