无功能性胰腺神经内分泌肿瘤临床病理分析

王红卫，陈 洁，贾秀鹏

胰腺内分泌肿瘤（pancreatic endocrine tumors，PET）年发病率很低，国外文献报道为1/10万[1]。根据有无特征性的临床表现和实验室检查，可将PET分为功能性和无功能性胰腺内分泌肿瘤（nonfunctioning pancreatic endocrine tumor，NFPET）。最近的一组统计资料显示，NFPET约占PET的85%[2]。本文收集宁波市第一医院1999—2010年9例NFPET病例进行临床回顾性研究，探讨其临床病理学特征、免疫表型及预后。

1 临床资料

本组共9例，男3例，女6例；年龄34～67岁，平均（55.0±10.7）岁。随访6个月～8年，平均（4.4±2.4）年。3例因上腹部不适，5例因体检偶然发现上腹部肿块，1例因头晕伴上消化道出血而就诊。CT检查：3例肿块位于胰头部，5例位于胰体，1例位于胰尾；5例为实性肿块，4例为囊实性肿块。其中7例影像学提示肿瘤血供丰富。

2 方法

手术切除标本均经10%的福尔马林固定，石蜡包埋，HE染色，PAS染色及免疫组化染色。免疫组化抗体包括：抗糜蛋白酶（AACT）、波形蛋白（Vimentin）、突触素（Syn）、嗜铬粒素A（CgA）、神经元烯醇化酶（NSE）、细胞角蛋白（CK）、胰岛素（Ins）、细胞增殖因子（Ki-67），免疫组化抗体和SP免疫组化试剂盒均为福州迈新生物技术公司产品；按试剂盒操作说明进行，每次染色设阴性及阳性对照。

3 结果

3.1 巨检 9例手术切除胰腺肿块标本，2例为灰白色、灰黄色，余为灰红色或暗红色，肿块与周围组织分界清楚。5例有完整包膜，3例有部分包膜，1例无明显包膜。肿块直径1.8～7.0 cm，平均（4.5±1.1）cm。8例肿块切面为实性，质软，其中5例有出血；1例切面为囊实性，伴有出血。

3.2 镜检 9例中大部分肿块有厚薄不均匀的纤维包膜，部分肿瘤组织与胰腺有相互移行及穿插生长，1例包膜血管内见瘤栓。肿瘤细胞由形态相对一致的小圆形细胞构成，胞浆嗜酸性或嗜双色性，细胞核居中，核染色质呈细颗粒状，核异型性不明显。有5例核分裂相达到2～6个/10 HP，其余核分裂相未见。间质有丰富的血管，局灶出血，1例伴有大片坏死及神经侵犯。

3.3 特殊染色及免疫组化 9例中PAS染色、AACT、Vimentin、Ins均阴性，NSE、CK均阳性，8例Syn、CgA阳性。9例NFPET手术标本特殊染色及免疫组化结果见表1。

3.4 随访与预后 9例均术后随访，随访6个月～8年，平均（4.4±2.4）年，复发2例。1例患者4年后乳腺转移，7年后肝脏转移。1例患者6年后出现肝脏转移。9例NFPET病人临床资料、生物学行为及随访情况见表2。

4 讨论

NFPET发病率低，由于通常没有明显的内分泌紊乱症状，不伴有独特的激素综合征，但在血中或组织切片的免疫反应仍然显示激素水平升高，如胰多肽（PP）、嗜铬粒素A（CgA）、突触素（Syn）、神经降压素（neurotensin）等[3]。NFPET由于没有因分泌不适当的激素而引起临床综合征，这些肿瘤发现往往较晚，常在体检时发现或因肿瘤增大引起压迫症状而引起注意，发现时多为巨大肿块。

表1 9例NFPET手术标本特殊染色及免疫组化结果

表2 9例NFPET病人临床资料、生物学行为及随访情况

影像学检查NFPET往往血供丰富，多呈囊实性肿块，边缘光滑，可见完整包膜，实性部分动脉期显著增强，高于胰实质，门静脉期增强程度明显减弱，略高于胰实质。多数NFPET巨检肿块分界清楚，有部分或完整包膜，肿块多为实性，局部可成囊性，肿块颜色取决于间质的数量、血管的多少以及是否有坏死，但灰红色的实性团块最多见。大多数PET是高分化的，瘤细胞为形态相对一致的小圆形细胞，呈小梁状、腺泡状或实性片状排列，胞浆嗜酸性或嗜双色性，细胞核圆形，居中，染色质呈细颗状，核分裂像少见。部分肿瘤间质血管丰富，常伴有明显的出血，部分肿瘤间质较少，部分肿瘤有不同程度的纤维化。采用PAS染色瘤细胞胞浆通常没有糖原出现，确诊需结合Syn、CgA、NSE等神经内分泌标记。

NFPET首选手术治疗，根据肿瘤的部位、大小和病理分级作局部摘除、胰头十二指肠或保留十二指肠的胰头摘除等，手术切除率较高。即使是恶性病例，也有可能获得较长的术后生存期。一般认为，中位生存期为7年左右，积极的手术切除包括原发肿瘤和转移病灶或可以提高生存期。临床恶性生物学行为的NFPET，手术切除后辅以生长抑素类似物、α干扰素、络氨酸激酶抑制剂治疗。

单根据组织学标准预测NFPET的生物学行为是困难的，需结合肿瘤直径、核分裂相、有无坏死、有无包膜血管神经侵犯、Ki-67阳性表达率等多个指标。少数无功能肿瘤是高分化肿瘤，显示良性或不确定行为。然而大约90%～95%是高分化癌，低分化癌不常见[4]。Ki-67阳性细胞大于2%，核分裂相计数大于2个/10 HP，或伴有血管神经侵犯及坏死，是NFPET不利的预后因素。NFPET血供丰富，要注意排除血行远处转移，转移和邻近器官的侵犯是明确的恶性证据，提示预后不良，核分裂相计数大于10个/10 HP见于低分化内分泌癌。NFPET的预后判断必须综合考虑，密切随访，因为转移可发生在原发病变手术切除后许多年，本组中例3的转移发生在术后第6年。随着分子生物学的研究进展，一些肿瘤标记物逐渐应用于对NFPET预后的判断，如CgA反映的是肿瘤的负荷，存在转移的晚期NFPET较早期病变明显升高[5]。如果能在血液中检测PP及CgA，对NFPET病人的术后随访可能更有帮助。

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