不同部位原发性胆囊癌的诊治与预后

任培土，傅 宏

胆囊癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一。在我国，胆囊癌发病率位居消化道肿瘤的第5～6位[1]。近年来，随着社会人口老龄化和健康检查的普及，发病率呈明显上升趋势。原发性胆囊癌（primary carcinoma of gallbladder,PCG）的外科治疗预后仍不尽人意，这与其早期诊断率低有关。本文回顾我院2002年1月—2009年12月收治42例不同部位PCG的临床资料，分析如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 本组共42例，男12例，女30例；龄31～83岁，平均65.4岁。临床表现为右上腹部剧烈疼痛、发热6例，上腹部隐痛不适15例，腹部肿块3例，其中伴黄疸3例、腹胀6例，伴恶心、呕吐7例，无任何症状者18例。合并胆囊结石者39例，合并胆囊息肉样病变15例，其息肉直径为10㎜×15㎜～46㎜×50㎜。病程者1 d～30年，其中1 d～1年者7例，1～5年13例，5～10年者17例，＞15年者5例。

1.2 辅助检查 实验室检查：血常规检查除6例急性发作时白细胞总数、中性粒细胞明显升高外，36例无明显异常。肝功能:肝功能中三个酶（ALT、AST、GGT）不同程度升高 ，AKP（165～286 U/L）升高29例，TBIL 29～91 umol/L,DBIL 13.7～53.2 umol/L升高者11例。肿瘤标记物：癌胚抗原（CEA）阳性率为45.2%（19例），糖类抗原（CA19-9）阳性率为71.4%（30例），糖类抗原（CA125）阳性率为40.5%（17例）。免疫标记：P53基因表达阳性率为64.28%（27例）。

影像学检查：42例均行B超检查，发现胆囊底部息肉样肿块19例，胆囊颈管部息肉样肿块5例，伴胆囊明显肿大呈腹部肿块者3例，胆囊体部肿块包括胆囊体局部不同程度增厚4例。发现胆囊内5㎜×6㎜～40㎜×65㎜大小不等肿块28例,肿块平均为10㎜×20㎜。同时发现胆囊内结石38例，伴胆总管结石3例，胆囊内末结石4例，肝门部淋巴结肿大7例，伴胰头后方淋巴结肿大3例，诊断符合率54.8%。31例行CT检查，提示为胆囊占位性病变25例，急性胆囊炎伴胆囊壁局部增厚3例，胆囊结石31例，伴胆总管结石2例。诊断符合率80.6%。诊断为急性化脓性胆囊炎4例，急性胆囊炎、胆石症2例，慢性胆囊炎、胆石症8例。

1.3 病变部位、病理类型及分期 病变部位：肿瘤发生于胆囊底部者23例，胆囊体（床）部者11例，胆囊颈部者8例。病理类型及分期：42例病理检查结果，其中23例腺癌（54.8%）乳头状腺癌5例（11.9%），另外有鳞癌4例（9.5%），腺瘤样息肉重度不典型增生伴局部癌变4例（9.5%），黏液性腺癌3例（7.1%），高级别上皮样内瘤2例（4.8%），绒毛状腺癌1例（2.4%）。组织分化程度：高分化15例，中分化11例，低分化14例，未分化2例。有肝门部淋巴结阳性者16例，胆囊床的局部肝组织浸润11.9%（5例）,周围脏器被浸润4.8%（2例）。按照Nevin的病理分期：Ⅰ期11例，Ⅱ期4例，Ⅲ期4例，Ⅳ期8例，Ⅴ期15例。

1.4 手术治疗 42例不同部位原发性胆囊癌，根据其部位、Nevin病理分期、进行手术治疗，术后均采取中西医综合治疗（中草药、复方斑蝥胶囊或单方斑蝥原虫）。胆囊癌Nevin分期、手术方式及生存情况表1。

表1 42例胆囊癌Nevin分期、术式及生存情况

2 结果

本组42例中发生切口脂肪液化3例，肺部严重感染2例，经对症治疗后痊愈。无手术死亡。

42例均获得随访，其中Ⅰ期11例，生存期为18个月～5年；Ⅱ期4例，生存期为1～4年；Ⅲ期4例，生存期为8个月～2年；Ⅳ期8例，生存期为5个月～5年，其中1例行胆囊姑息切除术后生存5年以上；Ⅴ期15例，生存期为3～21个月，其中1例行扩大根治术后生存期为21个月。术后3年生存率为35.7%，5年生存率为11.9%。胆囊底部癌的3年生存率为47.8%（11/23），5年生存率为21.7%（5/23）；胆囊体部癌的3年生存率为27.2%（3/11），5年生存率为零；胆囊颈部癌的3年生存率为12.5%（1/8）,5生存率为零。

3 讨论

PCG由于早期缺乏特异性的临床症状，恶性程度高，易直接浸润肝脏和早期肝门部淋巴结转移，而导致手术根治切除率低，预后极差。不同部位PCG手术预后与肿瘤直接浸润和淋巴结转移、病理类型不同差别很大，中晚期患者术后5年生存不足5%[2]，而早期患者术后5年生存达54%[3]，因此PCG的早期诊断、及时处理是提高生存率的关键。

3.1 PCG的时期诊断 早期PCG没有非常特异的症状和体征，且容易与胆囊结石、胆囊炎相混淆，很难和胆囊的良性疾病相鉴别，早期诊断十分困难。目前PCG诊断仍依赖B超、CT、MR等影像学方法。B超和彩色多普勒超声检查由于其安全、方便、分辨率高等优点，被用来作为胆囊癌首先检查的方法，但其对早期胆囊癌的诊断符合率仍较低。Komatsuda等[4]的研究中，根据血流信号的有无区分胆囊癌与胆囊内淤泥团，病灶内为高速血流，提示胆囊癌而非良性病变。B超的检出率各家文献报道不一（36%～84%）[5]，可能与各医院B超的技术水平有关。本组B超的诊断率也只有66.7%。CT或MRI检查在早期诊断定性方面优于B超[6]，尤其是增强CT扫描检查，能清楚地显示胆囊壁和周围脏器受肿瘤浸润的程度，可评估腹腔内区域淋巴结转移情况。本组31例行CT检查，结果发现25例（80.6%）胆囊占位性病变。常规CT检查可提高胆囊癌的早期检出率。近年来PET技术应用于胆囊癌的早期诊断，有作者[7]研究发现，FDG-PET对胆囊癌的鉴别诊断能起到重要的辅助作用，其诊断胆囊癌的敏感性和特异性分别为75%～80%和82%～87.5%，并且在隆起型胆囊癌患者中FDG聚集更加明显，可用于术前分期，检测残余病灶以及术后肿瘤复发。因此，临床上高度怀疑有PCG患者，应进行多种影像学的联合检查。

近年胆囊癌的细胞免疫学研究取得较大的进展，癌胚抗原（CEA）和糖类抗原199（CA-199）在胆囊癌患者的血与胆汁中均有一定的阳性率，特别是CA-199阳性率较高，但二者的特异性较差[8]。本组42例肿瘤标志物不同程度升高，如CEA阳性率为45.2%，CA19-9阳性率为71.4%，CA125阳性率为40.5%，P53基因表达阳性率为64.28%（27例），尤其是中晚期胆囊癌患的CEA、CA125、CA19-9升高程度更加明显。当肿瘤标志物明显升高时，必须对患者进行全面的综合性检查，以免漏诊。

3.2 胆囊癌的处理原则 高危人群应放宽胆囊手术切除适应证。胆囊癌的病因目前尚不清楚，但胆囊结石可诱发胆囊癌变已成为广大学者的共识，胆囊真性息肉及胆囊腺肌增生症被视为癌前病变。根据本组病例，认为有下列因素应考虑预防性切除：⑴胆囊充满结石伴胆囊萎缩者；⑵胆囊结石直径＞3 cm、结石病程＞5年者；⑶胆囊结石合并胆囊息肉，尤其是胆囊颈周围的息肉者；⑷不明原因的胆囊肿大、钙化的胆囊或瓷样胆囊；⑸胆-肠内瘘的患者；（6）异常胆胰管连接、Mirizzi综合征患者可诱发癌变[9]。要改善胆囊癌的预后，提高生存率，必须正确认识胆囊癌的癌前病变和做好高危人群的防治工作。

避免术中遗漏早期PCG。随着LC技术的不断成熟，LC已经成为胆囊切除的金标准，术中、术后病理检查意外发现PCG的文献报道不少。本组LC术中病理检查发现意外胆囊癌12例占28.6%，根据病理检查分期给予开腹手术处理。我们认为，应重视对所有切除胆囊标本进行术中、术后病理检查，这样可防止术中、术后早期胆囊癌变的遗漏和漏报。

3.3 手术方式 PCG的治疗以手术治疗为主，手术方式主要按Nevin胆囊癌的病理分期标准决定：单纯胆囊切除术，适用于Ⅰ～Ⅱ期的患者；胆囊癌根治术，即胆囊切除加部分肝脏组织切除及区域淋巴结清扫，适用于Ⅱ～Ⅳ期患者，或中晚期胆囊癌也可行扩大根治术；有广泛转移的Ⅴ期患者或全身情况差宜姑息性手术。胆囊癌的淋巴结转移较早，NevinⅠ期转移率可达60%[6]。因此，对侵犯黏膜和黏膜肌层的胆囊癌患者，仍有根治切除的必要。本组42例胆囊癌，根据Nevin分期进行手术治疗,中晚期病人占64%，其术后3年5年生存期较低，分别为35.7%和11.9%。术后免疫组化P53基因表达阳性者，利用斑蝥（原虫）素抗癌抑癌和免疫调节的双重作用治疗术后胆囊癌，其中1例71岁患者胆囊癌姑息切除术，生存期5年以上。

不同部位的胆囊癌手术预后有所差异。有作者报道，PT1期胆囊癌中，胆囊颈部肿瘤生存率明显低于胆囊底、体部病例[10]。胆囊颈部癌预后差，可能与下列因素有关：胆囊颈部肿瘤容易侵犯胆总管或侵犯肝门部组织；胆囊颈部肿瘤距离第一站淋巴结最近，因此发生早期转移的机会更大；胆囊颈部的肿瘤易发生静脉浸润，可早期转移至肝内胆管及腹腔脏器；胆囊癌的淋巴结转移较早，NevinⅠ期（PT1期）转移率可达60%[6]，这说明胆囊颈部癌的预后较差。本组42例发生于胆囊底部、体部和颈部不同部位的胆囊癌，经统计学的比较胆囊颈部的发病率较底体部低，但预后明显较差。本组发现1例胆囊颈部肿块约在5㎜大小，术中病理检查确诊胆囊腺癌，经标准根治性手术，发现淋巴结2/5粒阳性，术后生存7个月。因此，作者认为，一旦B超、CT检查发现胆囊颈周围肿块，不管肿块大小，应积极主张手术切除，据病理诊断必要时进行根治或扩大根治术，并同时给予中西医综合治疗。但因本组样本数较少，不同部位的胆囊癌与预后的关系仍需更大样本数据的进一步研究。

[1]彭淑牖，钱浩然.努力提高我国胆囊癌外科治疗水平[J].实用肿瘤杂志，2005,20（1）：5.

[2]ouchi K,Mikuni J,Kakugawa Y,et al.Laparoscopic cholecystecto⁃my for gallbladder carcinoma:results of a Japanese survev of 498 patients[J].J Hepatobiliary Pancreat surg,2002,9（5）:256.

[3]田华，陈力，刘桂杰，等.意外胆囊恶性肿瘤的外科治疗[J].中华外科杂志，2005，43（13）：836.

[4]Komatsuda T,Ishida H,Konno K,et al,Gallbladder carcrnoma:col⁃or Doppler sonography[J].abdom Imaging 2000,25（2）：194.

[5]沈依，王天翔.原发性胆囊癌31例临床分析[J].中国普通外科杂志，2009，18（2）：196.

[6]纪任，倪勇，王成友，等.原发性胆囊癌的早期诊断及处理原则[J].广东医学院学报，2009，27（5）：504-506.

[7]Koh T,Taniguchi H,Yamaguchi A,et al,Differential diagnosis of gallbladder cancer using positron em ission tom ographywith fluorine-18-labeled fluoro-deoxyglucose（FDG-PET） [J].J surg Oncol,2003,84（2）:74.

[8]何沙，刘凌云，卢永刚.原发性胆囊癌诊治进展[J].中国误诊学杂志，2010，10（10）：2293.

[9]石景森，孙学军.原发性胆囊癌诊治的历史、现状及展望[J].西安交通大学学报，2007，28（5）：473.

[10]王和贤，孙荣勋，徐屹歌，等.平同部位早期胆囊癌手术的预后分析 [J].上海第二医科大学学报 ，2004，24（5）：384.