中枢神经系统氧感受神经元的研究进展

柯子立 综述 余 鸿 审校

（泸州医学院 组胚教研室，泸州646000）

大脑的每一个神经元都能够感受氧气，由于环境因素（高海拔、低氧环境）和疾病因素（心脏衰竭、COPD、低通气综合征等）受到缺氧刺激时会做出一系列的改变。一般情况下，大多数的神经元在缺氧时都会降低新陈代谢的需求，神经细胞主要的能量消耗是维持其离子梯度，消耗能量的水平与其活性水平直接相关。由于大脑有限的氧气储备和利用无氧环境供能的能力不足，大多数神经元都会通过降低其活性来减少能量的消耗。在一些能够耐受低氧的物种中，比如：海龟在缺氧时离子泵的代谢水平甚至可以下降到静止时的水平［1］。然而并不是所有的神经元在缺氧时都会降低活性，大脑中有一类神经元类似于典型的氧感受器，它们可能监测脑氧含量，当大脑缺氧时，它们就会被激活，协助整个机体维持基本生存。通过保持“警惕”，这类神经元可能在对抗缺氧的过程中发挥重要的作用［2］。

1 中枢性氧感受器

在缺氧时，虽然植物神经能够起到一定的调节作用，但最关键的因素还是由于心血管和呼吸系统的变化使氧气输送到组织来维持生命。中枢性氧感受器激活时能增加交感神经兴奋性和使呼吸活动增强。对于持续的缺氧，呼吸抑制是显而易见的，尽管呼吸抑制是由于代谢率降低和缺氧导致的神经兴奋性减弱造成的直接结果，但呼吸抑制的某些因素也被归结为中央抑制网络的激活。研究表明，这种抑制网络位于桥脑和丘脑内，使用单侧局部冷却或c－fos表达，缺氧的呼吸抑制需要背孔附近的蓝斑区域和腹侧的臂旁核。但这些区域是否有直接的氧化学感受器或者依靠远端站点的氧传感器还不清楚。此外，有证据表明，在红核和束旁核的神经元在缺氧时会直接兴奋，这表明脑干的氧化学感受网络系统的功能之一可能是调节呼吸抑制。

也有研究表明，位于下丘脑尾区和延髓头端腹外侧的区域在缺氧状态时直接兴奋，这种兴奋会增加交感神经的活性和呼吸兴奋性。例如：在体内和体外的研究中都表明在下丘脑后部包含着对于缺氧非常敏感的神经元，它能增加交感神经活性，升高血压和心率，下丘脑尾曲激活同样能增加呼吸兴奋性。此外，有证据［3］显示这些下丘脑的氧敏感区域位于C1交感兴奋区，是延髓调控呼吸运动。

延髓对于缺氧的化学敏感区包括［4］孤束核、C1交感兴奋区和pre－Bötzinger complex。孤束核对缺氧的敏感性是延髓氧感受器的补充，在大鼠脑干切片中发现有三分之一的孤束核神经元处于去极化的状态［5］。C1区包含一些神经元对于血管紧张度的的调节和血压的反射改变有着重要作用，而pre－Bötzinger complex是呼吸节律产生的公认区域［6］，这两个解剖上并列的缺氧敏感区可能表明，它们都有一个共同的氧传感机制，但仍通过表型和功能不同的受体类型表达和神经调节。

2 感受缺氧的机制

缺氧可以介导一系列的离子通道去极化，增加细胞兴奋性，包括K＋、Na＋、Ca2＋通道。这意味着氧传导机制的多样性可能取决于细胞类型依赖于细胞内的离子通道的表达，通过对颈动脉体球细胞和肺血管平滑肌细胞的研究表明，缺氧的化学传递保护信息将会传递到大脑的氧敏感神经元中。对于颈动脉体的研究有两种氧传递机制的假说［7］：一是代谢假说，提出了线粒体氧化运输链的主要作用；二是膜假说，它提出离子通道可以直接感受氧气或者由其膜结合蛋白传递。

对于氧敏感的K＋通道的识别将为膜分隔氧感受过程的概念提供强有力的支持。在离体球细胞的试验中发现缺氧会降低K＋流，这可能是细胞去极化后，电压门控Ca2＋通道开放，胞内Ca2＋浓度增加，神经递质大量释放，导致感觉传入神经激活。在肺血管、气道、H146细胞、肾上腺嗜铬细胞和中央神经元已经证明K＋流会由于缺氧而受到抑制［8］。此外，C1区的神经元兴奋也能够降低K＋流［9］和使Ca2＋通道开放。K＋通道多种多样，也有一部分K＋通道在受到缺氧的刺激时会增强其兴奋性，其中就有leak K＋通道。Leak K＋通道是瞬间开放式整流电流，能够同时影响静息膜电位和动作电位时程，位于颈动脉体的leak K＋通道可能不是由于酸中毒来调节抑制机体，而是由这种通道的独特方式来进行，这种方式目前还未知，但是最新的理论显示可能为膜结合蛋白［10］或者是离子通道中代谢信号的作用。在大脑的很多区域都有leak K＋通道，包括小脑、丘脑、下丘脑、中缝核、孤束核等等，然而这些通道对于中枢氧感受神经元是否重要，目前还未知。

Ca2＋大量进入细胞内是电压门控Ca2＋通道的主要作用方式，因此这也是无数钙离子依赖性细胞功能的关键。在一般情况下，这些钙离子通道的激活是受膜电位的变化来调控，其中主要受到K＋通道来调控，然而，也有证据显示钙离子通道能够直接感受氧气浓度的变化。例如，早期研究表明位于颈动脉体球细胞的电压门控钙离子通道受到缺氧的刺激时会抑制其活性，但最近的研究缺显示L型钙离子电流通过蛋白激酶C依赖性机制而增加，脑干内的L型钙通道也已经被证明［11］。在大鼠的延髓组织切片中观察到缺氧会诱导谷氨酸释放，这和吸气神经元的促代谢受体激活了L型钙通道有关，而阻断大鼠延髓组织的L型钙通道则能阻断吸气神经元的兴奋。通过膜片钳记录离体神经元的电位研究发现，在延髓腹外侧部中缺氧敏感神经元会由于缺氧而激活钙离子通道［12］。

典型的电压激活Na＋通道有河豚毒素敏感的特征，能够迅速激活内向电流然后在几十毫秒内缓慢的失活。有证据显示皮层神经元在缺氧时受到抑制是由于瞬Na＋流减少［13］，这种反应被认为是一种保护机制，因为它能降低Na＋－K＋－ATP酶活性和减少能量消耗。通过膜片钳的记录发现缺氧可使Na＋离子在膜电位中的幅度大大减小（只有正常水平的1%～4%）［14］，尽管电流很小，但在几秒钟内还是能够显著的增加胞内Na＋浓度，缺氧时胞内Na＋浓度的增加要先于Ca2＋浓度的增加。对海马神经元内外Na＋流进行持续的记录发现缺氧能够增加电流大概达到20倍之多，会对细胞产生严重的损害［15］，作为中枢氧感受神经元感受氧机制的重要部分，这种现象似乎有悖常理，但是它取决于缺氧的严重程度。由于人们对中枢氧敏感神经元缺氧时Na＋流的认识有限，很难说明Na＋流是否在缺氧的化学传递机制中具有的重要作用。目前可以仅证明在分离的下丘脑尾部神经元中，缺氧可以加强迅速失活和持续的Na＋流，这意味着Na＋流在这些神经元缺氧时占有重要的地位［16］。

3 中枢氧感受器的适应

正如外周化学感受器在接受持续或慢性的缺氧后会产生适应一样，中枢氧感受器也有这样的变化。这种外周和中枢由于缺氧的适应影响将最终决定交感神经活性和呼吸系统的反应，短期持续缺氧将会使呼吸降低，如果缺氧持续数天甚至数年，将会使交感神经活性增加和呼吸兴奋，如果是间歇性缺氧，那产生的反应取决于缺氧程度及频率和持续时间［17］。对于持续或慢性缺氧导致的人体反应已有大量的资料报道，但是缺氧关于中枢氧感受器的作用的信息却很少。位于延髓腹外侧部的神经元在接受4～5天的慢性缺氧后会提高氧敏感性，我们可以推断这些神经元适应了慢性缺氧，似乎这种适应的特性与某种信号通路的改变（如活性氧，有丝分裂原活化蛋白激酶）、神经调质及其受体（如阿片类，一氧化氮，P物质，儿茶酚胺，谷氨酸，GABA）、缺氧敏感的基因产物上调或下调的基因组效应（如缺氧诱导因子－1α、NF–κB、诱导型 NOS、HO－1）有关。

4 临床联系和未来的研究方向

由于对中央氧化学感受器中氧传导细胞机制的信息匮乏，在这一领域将有广泛的研究价值。最近，有大量的研究集中在会产生慢性间断性缺氧的疾病阻塞性睡眠呼吸暂停综合征上，因为它会导致许多疾病，虽然阻塞性事件除了产生低氧血症外还有高碳酸血症、睡眠障碍等，但多数研究表明低氧血症才是导致睡眠呼吸暂停的主要因素。例如，慢性间歇性缺氧导致持续性高血压是由于交感神经张力升高，急性缺氧和高碳酸血症能提高交感神经活性和血压反射是由于其增加了颈动脉体敏感性［18］，增加了低氧通气反应，减少喘息的时间，损害空间学习能力［19］，降低海马神经元的兴奋性。这些结果表明，间歇性缺氧使中枢神经系统产生适应，能提高交感神经输出的灵敏度，减低海马的学习记忆能力，增加或降低呼吸取决于呼吸神经元网络的活性，这种神经元网络所支配的交感神经和呼吸反应的适应变化目前还不完全清楚，C1区和pre－Bötzinger complex可能是适应机制发生的部位［20］。着重对于中枢氧感受器的研究可能会为这些导致缺氧的疾病开发新的治疗干预措施。

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