氟康唑对老年危重患者肝功能影响的临床研究

王春梅，张 建，李建新，黄 莹，沈 煜

(首都医科大学宣武医院，北京100053)

氟康唑是预防或治疗真菌感染的首选药物［1］，随着氟康唑应用日趋增加，其对肝功能的损害受到人们的日益关注。本研究旨在观察应用氟康唑治疗后老年危重患者肝功能变化。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择我院胸心血管外科监护室2005年9月～2010年12月收治使用氟康唑(大扶康，辉瑞制药公司)患者39例，男23例、女16例，年龄62～88岁、平均76岁。其中17例肺部感染，9例血流感染，7例泌尿系感染，肠道感染4例，下肢感染2例。感染病原菌包括:17例白假丝酵母菌，13例热带假丝酵母菌，9例近平滑假丝酵母菌。

1.2 研究方法 根据病案号，调出该病案资料，通过对病案资料中的病情、治疗、化验结果进行研究分析，记录年龄、性别、谷丙转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)及胆红素。

1.3 术语定义 肝功能异常:从开始用药到停药后的5 d内出现ALT和(或)胆红素升高。①轻度肝功能异常:轻度升高，ALT 40～80 U/L;②中度肝功能异常:ALT 80～200 U/L;③重度肝功能异常:ALT＞200 U/L。胆红素21 ～34.2 μmol/L 为轻度增高，胆红素＞34.2 μmol/L为重度增高。

1.4 药物性肝损害分型标准 根据1989年国际医学科学组织理事会确立的标准［2］，药物性肝损害分为3型:①肝细胞损伤型:ALT＞2倍正常值上限或ALT/ALP比值≥5;②胆汁淤积型:ALP＞2倍正常值上限，或ALT/ALP比值≤2;③混合型:ALT和ALP均＞2倍正常值上限，且ALT/ALP比值2～5。Danan的药物性肝损害相关性评价标准［3］:与药物相关:①从开始服药到出现症状或肝功异常时间是5～90 d，或者肝细胞型患者停药后15 d内出现症状，胆汁淤积型或混合型停药后30 d内出现症状;②停药后8 d内ALT下降水平超过正常值上限的50%，或者肝细胞型患者30 d内ALT下降水平超过正常值上限的50%，胆汁淤积型或混合型患者180 d内ALT下降水平超过正常值上限的50%;③排除其他肝损害原因;④再用药时病情反复。有以上①②③项，或者①②③中任两项，并同时出现第④项，诊断为药物性肝损害。与药物不相关:①除了慢性代谢药物外，停药到症状出现大于15 d;②肝细胞型患者ALT在停药30 d内下降水平小于正常值上限的50%，胆汁淤积型患者ALT在停药180 d内下降水平小于正常值上限的50%;③有肝损害的其他原因。存在其他原因造成的肝损害，有①②中任一项，可排除药物性肝损害。不确定:在可能存在其他原因时，用药和肝损害的时间关系为不符合或可疑水平。

1.5 统计学方法 采用SPSS13.0软件统计各项数据的总和、均数和标准差、不良反应发生的频数、累计百分数及相关性分析。

2 结果

2.1 氟康唑抗真菌治疗方案 肺部感染、血流感染和下肢感染首次剂量400～800 mg/d静脉给药，根据病情改为200～400 mg/d静脉或口服给药;泌尿系感染和肠道感染根据病情首次剂量100～200 mg/d静脉或口服给药，改为50～200 mg/d静脉或口服给药。39例患者中，应用总剂量600～18 000 mg、平均 4 569.2 mg，应用天数3 ～45 d、平均15 d。

2.2 肝功能检查 在39例患者均常规检查肝功能，共有肝功能异常12例(30.8%)，ALT升高10例，其中4例轻度增高，3例中度增高，3例重度增高;胆红素增高7例;有5例ALT、胆红素两项均增高。与氟康唑相关的肝功能异常有2例(5.1%)，均为静脉用药400 mg/d，ALT增高，不伴有胆红素增高;其中1例患者，女，74岁，为下肢伤口感染，ALT轻度增高出现在用药后第4天，给予保肝药物后ALT降为正常;另1例患者，男，80岁，为血流感染，ALT重度增高出现在用药后第7天，按照Danan的药物性肝损害相关性评价标准为肝细胞损伤型;给予保肝药物肝功能有所下降，减低氟康唑剂量ALT亦下降，停药后肝功能恢复。其余10例导致的肝功能异常，如开胸手术后、急性心肌梗死、重度感染或多器官衰竭导致的肝功能损害或在氟康唑应用前已出现了肝功能损害等，诊断为药物不相关。

3 讨论

老年危重患者病情危重，感染率高，真菌感染发生率也高，抗真菌药物应用随之增加，加上危重患者可能已经存在脏器功能不全或脏器储备功能差，因此抗真菌药物肝功能损害发生率高。

本研究结果表明，氟康唑可安全地用于老年患者，与丁艳华等［4］等报道一致。但是，氟康唑的肝功能损害也是不容忽视的，目前，氟康唑对肝功能损害机制还不清楚。一项动物实验研究表明，氟康唑的肝脏毒副作用与应用剂量和时间相关，随着剂量和时间增加，细胞毒性有所增加。盛晓燕等［5］介绍应用RP-HPLC法测定人血清氟康唑浓度，可以更好地监测氟康唑的血药浓度，既能达到治疗目的又可以减少毒副作用的发生。本研究中，我们观察肝功能异常患者为5.1%，药物性肝损害需要停药的患者为2.6%。所以，在对氟康唑肝功能损害机制不清，并且又不能及时得到氟康唑血药浓度的情况下，一些方法可以尝试，例如:氟康唑吸入治疗肺部真菌感染［6］;另外，为避免药物性肝损害还应注意防护以下几点:①注意安全用药，选用应慎重;②避免危险因素，如避免空腹或饥饿状态下服药，避免与苯巴比妥或冬眠灵类药物、异烟肼及利福平同服;③肝药酶监测是对药肝损害的高度敏感性是有效措施，特别是对许多已知可使肝细胞坏死至肝衰竭药物;④及时发现处理，卧床休息，减少因活动而引起的能量代谢、肝脏负担，饮食疗法，给予维生素B、C，充分保证肝血流量。

［1］Poikonen E，Lyytikainen O，Anttila VJ，et al.Secular trend in candidemia and the use of fluconazole in Finland，2004-2007 ［J］.BMC Infect Dis，2010，10:312.

［2］Benichou C.Criteria of drug-induced liver disorders，report of an international consensus meeting［J］，J Hepatol，1990，11(2):272-276.

［3］Danan G，Benichou C.Causality assessment of adverse reactions to drugs-I.A novel method based on the conclusions of international consensus meetings:application to drug-induced liver injuries［J］.J Clin Epidemiol，1993，46(11):1323-1330.

［4］丁艳华，于振香，姜洪宇.氟康唑治疗老年念珠菌感染的疗效及安全性［J］.中国老年学杂志，2005，25(12):1549-1550.

［5］盛晓燕，熊歆，杨文领.RP-HPLC法测定人血清氟康唑浓度及其临床应用［J］.中国新药杂志，2010，19(9):772-774.

［6］张国范，王小雪.氟康唑吸入治疗重症肝炎合并肺部真菌感染56 例报告［J］.山东医药，2004，44(13):14.