脂筏与细胞信号转导

范 玉 贞

(衡水学院 生命科学学院，河北 衡水 053000)

脂筏与细胞信号转导

范 玉 贞

(衡水学院 生命科学学院，河北 衡水 053000)

论述了脂筏的组成、结构与功能，脂筏在细胞信号转导正负调控、T细胞的信号转导、精子膜的信号转导过程中的作用及其机制.小窝蛋白及其参与的信号转导过程与葡萄糖运输、糖尿病及其并发症有密切关系.

脂筏；细胞信号；转导；调控

自从1972年，由美国的Singer和Nicoson提出了“液态镶嵌模型”以后，该模型是人们理解膜结构和功能的经典理论基础.它强调了膜的流动性和膜蛋白质在膜脂中分布的不对称性，但是随着对膜结构与功能研究的深入，人们发现膜脂的分布也是不对称和不均一的.不同膜微区具有不同膜脂与蛋白质组成，因而具有不同的理化性质及生物学功能.实际上生物膜是一个由许多不同微区组成的微观上相对独立而宏观上绝对联系的对立统一体系，正是这种特殊的膜体系才能使膜具有复杂而多变的功能.1988年Smon提出了脂筏(lipidraft)的概念.2001年在西班牙召开了欧洲研讨会，会议期间对膜的微区、脂筏及小窝作了专题讨论.脂筏是指膜脂质双层内含有特殊脂质与蛋白质的微区，直径约为50 ~ 350 nm，微区内陷可形成囊泡(胞膜窖或小窝).脂筏不仅存在于细胞质膜上，而且高尔基体膜上也有脂筏[1].

1 脂筏的组成、结构及功能

在脂双层的不同区域有不同的脂筏，而且这些脂筏是运动的.脂筏可能有3类：小窝、富含糖鞘脂膜区、富含多磷酸肌醇膜区.不同的脂筏有其各自特异的蛋白质，所含脂质也不完全相同，并且有不同的功能.脂筏的主要成分是鞘磷脂、神经节苷脂及胆固醇.由于鞘磷脂含有长链饱和脂肪酸，与胆固醇相互作用成一种有序脂质相，其相变温度(Tm)较高，使脂膜的流动性降低而稳定性增加.脂筏周围的膜区含有较多的不饱和脂肪酸，Tm温度较低，这样膜的脂筏区与非脂筏区就出现了分相.正是因为脂筏区组成及性质的特点，使得这种膜结构不溶于低温的(4 ℃)非离子去污剂 Trition X1-00，结果在密度梯度离心时象筏一样“浮”在最上层，使人们由此发现并定义了脂筏.

小窝(caveolae)是脂筏中最主要的一种，形态多样，有瓶型、囊泡型及管型，但多数是瓶型.在细胞表面有开放型、如形成胞吐囊泡，也有封闭型，如形成胞吞囊泡[2].小窝表面被曲纹覆盖，曲纹主要由小窝蛋白(caveolin)与胆固醇结合而成，胆固醇与小窝蛋白的比例是4.5︰1，小窝蛋白是小窝的标志蛋白[3].

脂筏上的蛋白质分子密度为2×104个/m2，有的蛋白质跨膜是直接插入膜脂，但更多的蛋白质是通过酰化的脂肪酸插入脂膜中.经实验证明，在小窝区含有棕榈酰化及豆蔻酰化的蛋白质.如果除去脂筏上的胆固醇，会使大多数蛋白质与脂筏解离，并且脂筏也丧失功能.脂筏中的蛋白质主要有小窝蛋白、浮舰蛋白、GPI-锚定蛋白、受体与配体蛋白.受体酪氨酸激酶、G蛋白、一氧化氮合酶等多种信号分子.脂筏不但参与细胞的许多生理过程：信号转导、跨细胞转运、胞饮与细胞内蛋白质分选等，而且也参与多种病理过程：介导细菌、毒素及病毒的内吞、心血管疾病、肿瘤等.

2 脂筏与细胞信号转导

2.1 脂筏与细胞信号转导的正调控

由于脂筏内含有众多的信号分子，而且它们参与许多信号转导途径，说明脂筏在信号转导过程中起关键作用.特定信号分子在脂筏和小窝中的分区定位，使脂筏成为一个聚集信号分子参与并调控信号转导的平台.因为参与相同信号途径的受体、配体、偶合因子、效应酶及底物等位于同一个脂筏区域，致使各个信号分子在空间上彼此靠近，这样不但有利于信号分子之间的相互作用，而且使信号转导事件能快速有效地进行.此外，脂筏内特殊的微环境也影响其中的信号分子，有利于它们的构象变化并形成有活性的空间结构.这种严格定位还能限制受体与其他信号通路的分子相互作用，提高了信号转导事件发生的特异性，同时也阻止了非特异性信号的发生[4].

尽管脂筏和小窝的大小限制了所含信号分子的数量，一个脂筏可能只含有某一类信号分子，行使某一特定的功能.但是如果有外界刺激(膜外配体、抗体、激素、植物凝集素、胞内骨架成分等物质存在时)，均能启动脂筏移动与聚集.聚集使脂筏增大，一种或多种脂筏融合成簇，使原来处于非脂筏区或不同脂筏所包含的信号分子复合物集中到同一细胞膜结构域，形成一个高度有序的预组装信号传递复合物，为多种信号转导的放大与调制提供了空间调控平台.在这种模式中，脂筏能够募集非脂筏区或不同脂筏和信号途径的信号分子，这有助于信号通路之间的对话与交叉作用.

2.2 脂筏与细胞信号转导的负调控

脂筏不仅对细胞信号转导具有正调控作用，而且也有负调控作用，这符合生物体内的调控规律，并使其满足细胞生命活动的需要.如某些脂筏蛋白的磷酸化激活可能具有负调控作用.脂筏也有可能通过聚集失活的信号蛋白，实现对信号转导的负调控.研究表明，EB病毒潜伏蛋白 2A(LMP2A)存在于脂筏中，磷酸化的LMP2A能阻断B细胞受体(BCR)的信号转导通路.

小窝蛋白是分子量21 ~ 24 kD的膜镶嵌蛋白.因为敲除小窝蛋白基因后在脂筏内不能形成小窝，故将小窝蛋白作为小窝的标记蛋白.它除了参与形成小窝的结构以外，对小窝的功能也有重要调控作用.小窝蛋白-1α的 81-101序列中的氨基酸残基是该蛋白的脚手架结构域，参与结合信号分子.在某些细胞中的一些信号分子，如蛋白激酶C、内皮一氧化氮合酶(eNOS)、异源三聚体G蛋白，与小窝蛋白结合后会失去活性[5].

2.3 脂筏与T细胞的信号转导

T细胞膜上有 T细胞抗原抗体(TCR)，当它活化后可引起许多信息分子聚集形成复合物.有人报道形成该复合物的关键使脂筏提供了平台.在静止的 T细胞膜脂筏内富含 Src家族的激酶及跨膜的衔接子(linker activated T cell, LAT)，还有少量 CD4和 CD3，LAT是一种跨膜蛋白，在伸向细胞质的一段肽链上富含酪氨酸.LAT的半胱氨酸可被棕榈酸酰化，由此插入脂筏的膜脂.当 TCR被激活后，Src酪氨酸激酶活化致使LAT肽链上的多个酪氨酸被磷酸化，然后磷酸化的 LAT再引起多种底物磷酸化，形成大的复合物.上述这些反应都必须在脂筏内完成，如果LAT不能进入脂筏，T-细胞就不能进行增殖与分化.脂筏也是其他免疫受体传递信息的场所，如B细胞抗原受体(BCR)和肥大细胞高亲和IgE受体都是在脂筏内传递信息.

2.4 小窝蛋白在糖尿病及葡萄糖运输中作用

小窝蛋白能增强胰岛素刺激下的游离底物的磷酸化.该蛋白脚手架结构域的氨基酸序列可诱导胰岛素受体激酶的活性，从而增加胰岛素受体底物的磷酸化[6].糖尿病患者血液中的葡萄糖含量增加并加速糖基化终末产物(advaned glycation end products, AGEs)的形成，它通过其受体的作用，在糖尿病并发症中有重要作用.经研究发现，在视网膜微循环内皮细胞中，AGEs与受体的作用是在小窝中进行的.而且糖尿病动物模型实验表明，其内皮细胞中小窝的大小和数量均有增加.当糖尿病小鼠的血管出现病变时，小窝蛋白-1表达增加.由上述看出，小窝蛋白及其参与的信号转导过程与葡萄糖运输、糖尿病及其并发症有密切关系.

2.5 脂筏与精子膜的信号转导

哺乳动物精子的质膜上也有脂筏，精子脂筏富含小窝蛋白，它与划分精子特异功能域有关.脂筏也能通过易化胆固醇外流对启动精子的信号传递具有重要作用[7].胆固醇从脂筏中外流可通过两种机制引发信号转导：首先，胆固醇外流可提高膜脂的流动性，促进膜整合蛋白或者膜锚定蛋白之间的相互作用引发信号转导.有证据表明，在精子获能期，对精卵质膜融合起重要作用的蛋白可从精子顶体前部移动到精子头背部区，这说明胆固醇外流和伴随膜流动性增加是受精过程所必需的.其次，胆固醇外流可能干扰小窝蛋白与特异信号分子的相互作用，由此释放出这些信号分子并形成功能性信号转导复合物参与信号转导.

[1] 陈岚,许彩民,袁建刚,等.脂筏的结构与功能[J].生物化学与生物物理进展,2003,30(1):54-59.

[2] 王景雪,张兴堂,蒋晓红.生物膜的生物物理观——从微区到脂筏[J].生物化学与生物物理进展,2004,31(11):969-974.

[3] 杨福愉.生物膜[M].北京:科学出版社,2005:50-63.

[4] 李力力,曹亚.脂筏—细胞信号转导发生的平台[J].生命的化学,2005,25(3): 221-224.

[5] 霍海蓉,廖佩.脂筏在细胞信号转导中的作用[J].生命的化学,2003,23(6):433-435.

[6] 杜新,赖学莉.脂筏蛋白与Cb1相关蛋白在葡萄糖转运中的信号转导机制[J].国际病理学与临床杂志, 2006,26(2):135-138.

[7] 周思畅,袁玉英,石其贤.脂筏与精子膜信号转导[J].生命科学, 2004,16(5):271-274.

Lipid Rafts and Signal Transduction of Cell

FAN Yu-zhen
(College of Life Sciences, Hengshui University, Hengshui, Hebei 053000, China)

This article discusses the composition, structure and function of lipid rafts and the mechanism of lipid rafts in signal transduction plus or minus regulation, T cell signal transduction, signal transduction process of sperm membrane. Caveolins and its participation in signal transduction process have close relationship with glucose transport, diabetes and its complications.

lipid rafts; cellular signal; transduction; regulation

Q73

A

1673-2065(2011)04-0055-03

2010-10-15

范玉贞(1952-),女,河北景县人,衡水学院生命科学学院教授.

(责任编校：李建明英文校对：李玉玲)