肿瘤化疗相关性腹泻患者检测肠道菌群分布的临床价值

焦娇

化疗相关性腹泻(chemotherapy-induced diarrhea，CID)在临床上并不少见，轻者会降低患者的体质和生活质量，影响化疗的疗效，严重者可导致水和电解质失衡，休克甚至危及生命。由于CID的发病机制至今尚未完全清楚，其治疗方案又不同于一般性腹泻，临床医师在CID的认识和治疗方面常常经验不足，临床用药盲目且疗效差，严重影响患者的体质和生活质量。本研究拟对郑州市中心医院肿瘤科和河南大学附属淮河医院肿瘤科新发生的CID患者的大便标本行菌群分布测定，并根据测定结果针对性治疗，以评价肠道菌群分布检测对CID治疗的临床指导价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择郑州市中心医院肿瘤科和河南大学附属淮河医院肿瘤科在2010年2月至2011年8月肿瘤化疗出现CID患者80例，随机分为实验组及对照组，实验组男23例，女17例，年龄18～85岁，平均56岁;体能状态评分0-2分者35例，3分者5例;CID1级者5例，2级者25例，3级者7例，4级者3例;胃癌10例，大肠癌10例，肺癌5例，食管癌5例，非何杰金氏淋巴瘤1例，宫颈癌2例，乳腺癌6例，卵巢癌1例;第一周期化疗者5例，多周期化疗者35例;单药化疗者5例，联合化疗者35例;以氟尿嘧啶(5-FU)为基础方案化疗者25例，其中含奥沙利铂15例，含伊立替康5例，含顺铂或卡铂5例;以紫杉醇或多烯紫杉醇为基础方案化疗者12例，其中含奥沙利铂1例，含顺铂或卡铂5例，含表阿霉素或吡喃阿霉素4例，单药多烯紫杉醇2例;“CHOP”方案化疗者1例，单药伊立替康2例。对照组男22例，女18例，年龄16-86岁，平均57岁;体能状态评分0～2分者36例，3分者4例;CID1级者5例，2级者25例，3级者6例，4级者4例;胃癌11例，大肠癌10例，肺癌6例，食管癌4例，非何杰金氏淋巴瘤1例，乳腺癌4例，宫颈癌1例，鼻咽癌1例，卵巢癌2例;第一周期化疗者6例，多周期化疗者34例;以氟尿嘧啶(5-FU)为基础方案化疗者25例，其中含奥沙利铂14例，含伊立替康6例，含顺铂或卡铂5例;以紫杉醇或多烯紫杉醇为基础方案化疗者13例，其中含奥沙利铂2例，含顺铂或卡铂5例，含表阿霉素或吡喃阿霉素4例，单药多烯紫杉醇2例;“CHOP”方案化疗者1例，单药伊立替康1例。两组之间临床资料具有可比性。

1.2 研究方法 采用前瞻性、随机对照临床试验设计。

1.2.1 实验组 大便标本用无菌容器盛放，进行相关处理后，行革兰氏染色，对菌群分布情况进行百分比测定，并检测有无难辨梭状芽胞杆菌及真菌，革兰染色阳性球菌超过或等于50%者界定为菌群失调;有大量难辨梭状芽孢杆菌及真菌者定义为该种菌阳性。对CID1-2级菌群失调者，给予思密达1 g，3次/d口服及四联活菌片4片，3次/d口服;对于CID3-4级菌群失调者，给予易蒙停2 mg，每2 h一次口服(最长连服不超过48 h)及四联活菌片4片，3次/d口服;对于难辨梭状芽孢杆菌感染者，给予思密达1 g，一日三次口服及去甲万古霉素片0.1 g，一日四次口服;对于真菌感染者，给予思密达1 g，一日三次口服及四联活菌片4片，一日三次口服，制霉菌素片50万U，3次/d口服;对于既无菌群失调，也无难辨梭状芽胞杆菌及真菌感染者，CID1-2级者，给予思密达1 g，3次/d口服;对于CID3-4级者，给予易蒙停2 mg，每2 h一次口服(最长连服不超过48 h);所有患者同时给予补液及防治水、电解质、酸碱平衡紊乱治疗。

1.2.2 对照组 不进行大便标本菌群分布情况百分比测定，不检测有无难辨梭状芽胞杆菌及真菌感染，均经验性给予四联活菌片4片，一日三次口服，同时对于CID1-2级者，给予思密达1 g，一日三次口服;对于CID3-4级者，给予易蒙停2 mg，每2 h一次口服(最长连服不超过48 h);所有患者同时给予补液和防治水、电解质、酸碱平衡紊乱治疗。

1.3 疗效评价标准 疗效观察以腹泻完全控制、大便成形、恢复正常为有效，且作为停药指征。腹泻次数减少等部分缓解视为无效，按照意向性分析(ITT)，自动放弃治疗或中途停药亦视为无效。

1.4 化疗相关性腹泻的分级标准 1级：大便次数增加＜4次/d，排出物量轻度增加;2级：大便次数增加4～6次/d，排出物量中度增加，影响日常生活;3级：大便次数增加≥7次/d，失禁，需24 h静脉补液，并需住院治疗，排出物量重度增加，影响日常生活;4级：危及生命(如血液动力学衰竭)。

1.5 统计学方法 采用SPSS 10.0软件进行数据分析，对于计量资料行完全随机t检验;对于计数资料采取卡方检验，双侧检验，α取0.05。

2 结果

实验组40例，肠道菌群失调25例，难辨梭状芽孢杆菌感染6例，真菌感染2例，CID治疗有效39例，有效率97.5%;观察组40例，CID治疗有效32例，有效率80%，差异具有统计学意义(χ2=6.1345，P ＜0.05)。

3 讨论

化疗相关性腹泻在常规化疗患者中约占1.87%，与国外Cope DG的报道基本一致[1]。近年来，随着大批新药如紫杉烷类、羟基喜树硷、奥沙利铂、伊利替康、拓普替康、希罗达等的面世，临床推广应用，CID的发生率逐年提高，发生时间提前。

CID的可能机制：①在胃肠道内，化疗药物特别是抗代谢药抑制快速增殖的隐窝细胞的有丝分裂，导致未成熟隐窝细胞不成比例的增加，同时细胞毒药物亦可毒害微绒毛细胞，这将引起肠腔液体净增加;化疗药物亦可减少肠上皮杯状细胞的数量，使肠上皮出现非典型性增生和细胞脱落，这些改变将导致分泌型或渗出型腹泻[2]。②化疗后肠道黏膜屏障遭到破坏，肠道菌群失调，继发肠道细菌或真菌感染。③部分是由于肿瘤本身、进食、精神因素等引起。

对于化疗相关性腹泻目前国际上尚无满意的治疗方案，主要以对症处理为主，包括以下几点：①使用止泻药以减少胃肠道蠕动，常用药物有易蒙停、复方苯乙哌啶、颠茄西丁等;思密达提高黏膜屏障对攻击因子的防御作用。②促进肠黏膜增生治疗，应用复方谷氨酰胺[3]、康复新液等促进肠黏膜增生，修复肠黏膜屏障。③纠正肠道菌群失调，给予普乐拜尔等药物[4]，补充肠道正常菌群，纠正肠道菌群失调。④抗感染治疗，主要是难辨梭状芽孢杆菌感染，应用去甲万古霉素有效率可达90.4%[5]。⑤进食高蛋白、高热量的低残渣食物，避免对胃肠道有刺激的饮食;补充足够的营养，维持水及电解质平衡。⑥中医药治疗。⑦对于重度DIC，奥曲肽治疗有效[6]。

我们检测肠道菌群分布及难辨梭状芽孢杆菌及真菌情况，给予针对性治疗，提高了CID治疗的有效率，减少了治疗的盲目性，避免了抗生素等药物的滥用，值得临床进一步推广应用。

[1]Kornblan S，Benson AB，Catalano R，et al.Management of cancer treatment-related diarrhea：issue and therapeutic strategies.J Pain and Symptom Management，2000，19(2)：118.

[2]潘宏铭，耿宝琴.肿瘤化疗的毒副反应和防治.上海：科学技术出版社，2001：137-153.

[3]贺江虹，黄建国，王勇强，等.复方谷氨酰胺预防化疗相关性腹泻的临床观察.肿瘤防治研究，2006，33(2)：120.

[4]陈春华，邱立华.消化道肿瘤化疗相关性腹泻的菌群分布及治疗研究. 临床消化病杂志，2006，18(2)：89-90.

[5]杜瑞兰.化疗相关性腹泻的临床研究.内蒙古医学杂志，2007，39(2)：158-159.

[6]吴培，许银芳，顾晓怡，等.奥曲肽治疗肿瘤化疗相关性腹泻的临床观察.临床肿瘤学杂志，2008，13(11)：1034-1035.