急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征发病机制的研究进展

贾雪梅 杨光福

急性肺损伤(acute lung injury，ALI)/急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是指由非心源性的各种非内外致病因素如严重感染、创伤、休克、吸入有毒气体、某些药物、中毒等所导致的急性、进行性缺血性呼吸衰竭[1]。ALI/ARDS是临床常见的危重症，其病死率高达35%～40%。ALI/ARDS的发病机制复杂，涉及多个环节，受损的靶细胞多，其中炎症反应失控是本质，由此导致弥漫性肺泡损伤是其主要病理特征[2]。本文就ALI/ARDS发病机制中几个重要问题作一阐述。

1 ALI/ARDS病因及病理生理机制

引起ALI/ARDS的病因有100多种，不同因素所致的ARDS在病程和预后有所不同，而将其病因分为直接肺损伤和间接肺损伤两大类:①直接肺损伤因素:严重肺部感染、胃内容物吸入、肺或胸部挫伤、吸入有毒气体、淹溺、氧中毒等。②间接肺损伤因素:脓毒症、全身炎症反应综合征、休克、严重的非胸部创伤、重症胰腺炎、大量输血(液)、药物过量、中毒、体外循环、弥漫性血管内凝血等。当直接肺损伤因素作用于肺时，损伤首先累及肺泡上皮，并促使肺泡巨噬细胞炎症反应链的激活，导致肺内炎症反应;肺泡上皮损伤可通过以下机制导致肺损伤的发生:①肺泡上皮损伤导致屏障功能下降，肺泡渗出增多。②肺泡上皮细胞完整性的破坏以及Ⅱ型上皮细胞的破坏导致肺水的清楚障碍。③Ⅱ型上皮细胞的破坏造成表面活性物质合成减少。④肺泡上皮损伤后期会导致肺纤维化。因此肺内源性ARDS病理表现以肺泡腔内改变为主，引起肺泡腔内水肿、纤维蛋白、胶原蛋白渗出和中性粒细胞聚集，可合并肺泡内出血，导致肺实变。当间接肺损伤因素激活全身炎症反应，肺外炎性介质通过循环系统进入肺内，肺作为全身炎症反应的靶器官引起进一步损伤，首先导致肺血管充血，血管内皮细胞损伤，血管通透性增加及单核细胞、淋巴细胞、多核细胞、血小板等炎性细胞的聚集，进而引起肺小血管的充血和肺间质水肿，导致肺泡萎陷，但肺泡腔的结构相对正常。

2 肺脏对炎症的易感性

肺的特殊结构:①肺脏是一个对外开放的藏污纳垢、吐故纳新的特殊器官，极易遭受外源刺激物袭击而使肺损伤。②肺又是唯一接受全部心排血量的脏器。因此首当其冲地接受全身血液循环中的微生物、炎症细胞及炎症介质。因此肺的结构特殊及生理特殊极易招致发生肺脏受损，人体任何部位的炎症均可波及肺脏。其受损后肺脏状态取决于致病因素的强度、持续时间及计提抵抗力的大小，或恢复或发展[3]。

3 ALI/ARDS的发病机制

近年我国在ALI/ARDS发病机制方面的研究进一步证实和丰富了炎症/抗炎症、氧化/抗氧、凝血/纤溶系统和细胞凋亡等在ALI/ARDS发病机制中的作用，另外，水通道蛋白的发现使肺水肿的发生过程有了新的理解，遗传因素是急性肺损伤的罹患因素之一。

3.1 炎症反应介导的损伤目前大多数学者认为，各种病因诱发的肺内或全身过度活化的炎症反应是引起ALI/ARDS的主要发病机制。肺内多形核细胞(PMN)、肺泡巨噬细胞(AM)等炎症细胞的激活以及大量炎性介质、细胞因子的释放被认为是ALI/ARDS的特征性标志。

3.1.1 PMN的作用PMN是造成过度炎性反应的元凶，PMN可通过以下四个方面导致肺损伤:①PMN被激活时能产生和释放活性氧家族，通过氧化细胞膜脂质直接损伤肺实质细胞，还损伤毛细血管基底膜，造成肺水肿。②PMN释放弹性蛋白酶，分解弹力纤维、胶原(包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型)、纤维蛋白原、纤维连接蛋白和蛋白多糖等多种结缔组织成分，造成肺纤维网状支架塌陷，肺毛细血管通透性增加，引起肺不张。③基质金属蛋白酶:在病理状态下具有消化胶原、蛋白多糖的作用，破坏基底膜的完整性，加重肺水肿。④防御素:存在于嗜苯胺蓝颗粒中，具有调节炎症相关的多种途径的能力，机制不清楚。

3.1.2 AM的作用AM主要分布在肺泡腔内，其数量为肺泡常驻细胞的80%[4]，AM不仅有吞噬功能，而且具有分泌功能。AM受导致ALI的各种因素(创伤、感染等)刺激后可合成、释放肿瘤坏死因子(TNF-a)、白细胞介素-1(IL-1)等多种炎性因子，不及启动了炎性级联反应，且可增加炎性反应部位血管内皮细胞粘附分子的表达，使PMN易于粘附。PMN迁移至肺间质和肺泡，发生肺内聚集，并被激活后产生呼吸暴发，损伤肺组织引起ALI/ARDS。现在观点认为AM的激活在ALI/ARDS始动环节中起到导火索的作用。

3.1.3 细胞因子的作用ALI/ARDS中复杂的细胞因子网络和其他促炎化合物发动和增强了炎症反应。参与ALI的细胞因子有促炎细胞因子如TNF-a、IL-1、白细胞介素-6(IL-6)、血小板活化因子、r-干扰素等。其中TNF-a、IL-1具有触发进一步炎症反应的作用，被称之为“早期反应细胞因子”。TNF-a是介导ALI的主要细胞因子，它能够诱导肺内皮细胞活化、白细胞迁移、粒细胞脱颗粒和毛细血管渗漏，积聚的水肿液进一步阻碍了肺泡细胞的灌流和氧气交换，引起ARDS。IL-1β可刺激多种趋化因子的产生，如白细胞介素-8、上皮细胞来源的中性粒细胞趋化物、单核细胞趋化肽及巨噬细胞炎性趋化肽Ⅰa等，它在ALI/ARDS的炎性级联反应中占有主导位置[5]。抗炎细胞因子有白细胞介素-4、10、13、17及白细胞介素-I ra。Park等[6]认为ALI/ARDS时患者支气管肺泡灌洗液中促炎因子和抗炎因子浓度均有升高，提示促炎因子与抗炎因子的比例失调在ALI/ARDS的发病机制中具有关键性作用。

3.2 凝血和纤溶失衡的作用近年来研究发现，ALI/ARDS的发生与肺内凝血与纤维蛋白溶解作用异常密切相关。研究显示ALI/ARDS患者有组织因子激活，蛋白C活化下调和纤溶酶原激活物抑制剂-1产生增多[7]。这些异常变化使得肺泡内环境由抗凝和促纤维蛋白溶解作用转化为促凝血和抗纤维蛋白溶解作用。凝血和纤溶级联反应的失调，ALI/ARDS肺血管内常出现血小板纤维素性微血栓，血管外纤维素沉着，病程严重程度与合并弥漫性血管内凝血相关[8]。凝血级联反应也是强有力的前炎症反应的刺激物[9]。凝血酶可促进PMN粘附于内皮细胞，并表达选择素和激活血小板受体。纤维素可增加血管通透性，激活内皮细胞，诱导PMN粘附和迁移。凝血增强，凝血产物进一步加重内皮损伤，炎症反应放大，炎症介质的过度表达又促进凝血活化，即所谓的凝血和炎症反应之间的交叉活化。用重组人激活的C蛋白治疗重度脓毒症者能显著降低病死率[10]，提示调控凝血与纤溶间的平衡亦可能是治疗ALI/ARDS的有效靶点。

3.3 氧化还原不平衡近十几年来，肺氧化还原不平衡学说在ALI的发生、发展的作用得到高度重视。大量过度产生的氧自由基游离在细胞膜内外，可直接或间接引发DNA损伤、蛋白质及酶功能失调、细胞凋亡及细胞膜脂质氧化等，从而使机体渐失去了赖以生存的以细胞为单位的物质基础[11]。如果(肺)抗氧化酶系统在清除过度产生的氧自由基、保护肺抵抗氧化性肺损伤和维持内环境的氧化还原平衡中的作用受到严重消减，则机体就不能维持细胞内环境的稳定，继而造成细胞坏死及组织器官功能紊乱。百草枯中毒诱导组织损伤的生化机制虽不完全清楚，但较为公认的机理是自由基损伤。Zong等证实了百草枯可诱导活性氧产生，并肯定有氧自由基和羟自由基形成[12]。氧自由基大量生成，超过机体的清除能力，自由基可损伤肺血管内皮细胞/肺泡上皮细胞，引起肺的通透性增加，形成ALI。依达拉奉作为氧自由基清除剂，应用于烧伤休克型ALI大鼠和脓毒症型ALI大鼠，可有效地减轻ALI，起到保护ALI的作用[13，14]。

3.4 细胞凋亡近年来，ALI发病过程中细胞凋亡的作用日益受到重视。细胞因子可通过抑制炎症细胞凋亡、延长炎症反应时间，促进肺血管内皮细胞、肺泡上皮细胞凋亡，加重毛细血管-肺泡损伤而参与ALI的炎症反应过程。研究发现ALI时肺组织内炎症因子的大量释放和短暂升高的钙离子使游出的PMN的正常凋亡途径发生障碍，造成PMN持续处于激活状态及持续释放毒性内容物，导致ALI[15]。参与肺组织炎症反应的炎性细胞还有肺泡巨噬细胞(PAM)，PAM能清除凋亡细胞，并介导自身和其他细胞的凋亡。ALI时PAM自身凋亡增加，吞噬能力下降，导致大量凋亡的PMN不能及时被吞噬清除，产生迟发性坏死，加重炎症反应。在ALI时，肺血管内皮细胞(LVEC)凋亡增加，改变了肺血管内皮-肺泡上皮屏障结构的完整性，致使血管内皮细胞间隙增大，血管通透性增加，液体和蛋白渗漏到肺泡内，引起气体交换障碍[16]。LVEC过度凋亡可能是ARDS的发生机制之一[17]。肺泡上皮细胞(APC)覆盖于肺表面，直接与外界物质和分子接触。APC具有多种保护功能如:清除粘液、分泌保护性物质抵抗微生物袭击、形成肺泡巨噬细胞等。实验证实APC凋亡会引起肺泡内蛋白含量增加，肺泡间隔增厚、PMN聚集、炎症因子分泌。持续静脉泵注肾上腺髓质素通过抑制APC凋亡，可减轻炎症反应，改善ALI时毛细血管高通透性，实现对ALI的保护作用[18]。

3.5 水通道蛋白与肺损伤在肺组织肺泡内水的转运主要有两条途径，一是伴随纳的主动转运;二是经肺泡上皮上的水通道蛋白(AQPs)。肺损伤的重要病理生理改变之一是肺水肿。肺血管通透性增加造成肺泡内大量液体积聚，从而导致肺泡塌陷、肺内分流增加，通气/血流比例严重失调，出现顽固的低氧血症。因此，有效清除肺泡内积聚的过多液体、维持肺泡腔内相对干燥的环境对有效的气体交换具有重要意义。AQPs可能参与肺水肿的发病机制。肺水肿时，液体首先积聚在支气管周围，继而进入肺间质和肺泡腔。在氧毒性大鼠，肺AQP1在肺水肿时表达下调，AQP5在不同时间表达上调或下调，推测AQP1、AQP5在急性肺损伤时水的清除中起调节作用，且二者的作用环节不完全一致[19]，AQP1主要是清除支气管和脉管周围组织的水份，而AQP5则是清除肺泡腔内的水份。Towne经患有病毒性肺炎的小鼠模型研究显示与肺部感染、水肿有关，AQPs参与肺部感染时异常液体流动[20]。进一步研究水通道对肺泡内液体转运的作用，将为ALI/ARDS的治疗提供有效途径。

3.6 个体差异和遗传因素的影响个体特性和基因遗传也可能是ALI易患因素之一[21]。较多研究证实，ALI/ARDS的发病和与患者的异质性有关，遗传因素在ALI/ARDS的发生、发展过程中具有重要作用。邱海波等[22]研究显示TNF-a、IL-1β和IL-1 ra基因多态性与ALI/ARDS的发病和预后无明确相关性，但TNF-β等位基因1和2与ALI/ARDS的预后有关。该课题组还发现血管紧张肽转化酶(ACE)基因I/D多态性影响中国汉族人群ALI/ARDS患者的预后，DD型患者预后差[23]。与ALI/ARDS发病和预后相关的基因单核苷酸多态性尚需进一步验证。

4 结语

综上，ALI/ARDS的发病机制错综复杂，涉及炎症反应失控、凝血与纤溶、氧化还原失衡、细胞凋亡、水通道蛋白的作用及遗传因素等多个层面，且这些层面互相关联、相互影响，形成复杂的细胞网络和细胞因子网络。深入探讨ALI/ARDS的发病机制将为临床治疗提供更多依据和新的作用靶点。

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