复发性外阴阴道念珠菌病的药物治疗研究进展

武 璁，樊尚荣

外阴阴道念珠菌病 (vulvovaginal candidiasis，VVC)是妇产科常见的感染性疾病，75%的妇女一生中至少患一次VVC［1］。大多数VVC由白念珠菌感染引起。白念珠菌是一种真菌，系阴道内常驻菌种，其繁殖、致病、发病取决于宿主抵抗力及阴道内环境的变化，是一种条件致病菌。白念珠菌因黏附力、毒素等原因，是致病性最强的一种念珠菌［2］。妇女1年内发作4次或以上有症状的VVC称为复发性外阴阴道念珠菌病 (recurrent vulvovaginal candidiasis，RVVC)［3］。VVC 患者治疗后约5%复发，常见复发原因有长期应用抗生素、免疫抑制剂、皮质类固醇等药物、糖尿病和免疫缺陷病毒 (HIV)感染。RVVC的临床治疗十分棘手，是近年来VVC治疗的难点之一。目前国内外尚无理想的RVVC治疗方案，总体治疗原则包括强化治疗和维持治疗，常用治疗药物有伊曲康唑、氟康唑、咪康唑和克霉唑等。本文综述几种药物治疗RVVC的效果及研究进展。

1 伊曲康唑

伊曲康唑 (itraconazole)为广谱三唑类口服抗真菌药，对皮肤癣菌和酵母菌及其他真菌感染有效［4］。Fong 等［5］研究了口服伊曲康唑和克霉唑阴道栓治疗RVVC的疗效。其将44例RVVC患者随机分为两组:A组22例:伊曲康唑100 mg，口服，2次/d，共5 d;此后维持治疗，伊曲康唑200 mg，口服，2次/周;共6个月。B组22例:克霉唑阴道栓200 mg，1次/d，共5 d;此后维持治疗，克霉唑200 mg，2次/周，共6个月。A组中1例患者因妊娠退出治疗，克霉唑组5例失访。维持治疗期间念珠菌清除率A组为76.2%(16/21例)，B组为100%(17/17例。)完成治疗后6个月，A组念珠菌清除率为52.4% (11/21例)，B组为35.3%(6/17例)。完成治疗后12个月，念珠菌清除率A组为19%(4/21例)、B组为35.3%(6/17例)。口服伊曲康唑和克霉唑阴道栓对于减少VVC复发均有效果。

Witt等［6］研究口服伊曲康唑、口服伊曲康唑联合乳酸杆菌及顺势疗法对RVVC的疗效。顺势疗法为一种非传统医学疗法，激发人体固有自愈能力根除疾病。将150例RVVC患者随机分为3组:第1组，48例，伊曲康唑:200 mg，口服，2次/d，共1 d;月经后用伊曲康唑200 mg，口服，2次/周，共4周;第2次月经后开始维持治疗，伊曲康唑200 mg，口服，2次/d，1次/月，共6个月。第2组，50例，在第1组用药基础上，每日联合应用乳酸杆菌阴道栓 (含2×108～2×109个加氏乳酸杆菌)维持治疗，每月6 d，共6个月。第3组，46例，顺势疗法，共12个月。强化治疗后第1组和第2组患者念珠菌清除率分别为85%(40/47例)和89.8%(44/49例)。维持治疗期间第1组、第2组和第3组患者念珠菌清除率分别为61% (19/31例)、67%(30/45例)和38%(15/39例)。完成治疗后6个月3组患者念珠菌清除率分别为78%(18/23例)、76%(19/25例)和39%(9/23例)。提示口服伊曲康唑维持治疗可有效控制RVVC。

2 氟康唑

氟康唑 (fluconazole)为三唑类广谱抗真菌药物，由于其低毒性及良好的水溶性，可口服和静脉应用，治疗浅表及全身念珠菌感染［7］。Sobel等［8］对 RVVC 患者应用氟康唑150 mg，口服，1次/72 h，连续3次。维持治疗应用氟康唑 (142例)150 mg，口服，1次/周，共6个月;或应用安慰剂 (141例)共6个月。维持治疗期间和完成治疗后3、6个月氟康唑组念珠菌清除率分别为90.8%(128/141例)、73.2% (71/97例)和 42.9%(54/126例);安慰剂组念珠菌清除率分别为35.9%(51/142例)、27.8%(37/133例)和21.9%(30/137例)。氟康唑组和安慰剂组平均复发时间为10.2个月和4.0个月。每周口服氟康唑150 mg维持治疗可减少RVVC复发。

Neves等［9］研究RVVC 患者过敏反应以及氟康唑联合抗组胺药治疗的效果。27例RVVC患者均为白念珠菌感染，口服氟康唑150 mg，1次/周，每2个月复查1次，共6个月。24例完成研究，66%(16/24例)的患者有过敏史，43%(10/24例)的患者至少1次皮肤过敏试验阳性。2个月复查时79%(19/24例)的患者单独应用氟康唑有效，这些患者均无症状;另5例仍有症状和念珠菌阳性，予联合治疗，加用西替利嗪10 mg，口服，1次/d，至治疗结束。联合治疗2个月后5例症状体征均消失，1例念珠菌阳性。6个月复查时，24例患者症状体征均阴性，氟康唑组及联合治疗组各有1例患者念珠菌阳性，维持治疗期间氟康唑组和联合治疗组患者的治愈率分别为94.7%(18/19例)和80%(4/5例)。单用氟康唑治疗无效的RVVC患者联合口服西替利嗪(10 mg/d)治疗可缓解症状。

Coric等［10］观察口服氟康唑和应用克霉唑阴道栓治疗RVVC的效果，119例患者中35(29%)例为RVVC，84(71%)例为VVC。随机分为两组，A组93例:氟康唑150 mg，顿服;B组26例:克霉唑阴道栓200 mg，1次/d，共3 d;完成治疗14 d后氟康唑组和克霉唑组念珠菌清除率分别为73%(68/93例)和69%(18/26例)，RVVC患者氟康唑组和克霉唑组治愈率分别为50%(11/22例)和30.8%(4/13例)，短疗程治疗RVVC效果欠佳。

Donders等［11］研究氟康唑剂量递减疗法治疗RVVC。136例RVVC患者中117例合格。强化治疗口服氟康唑200 mg，隔日1次，共3次。治疗后14 d念珠菌阴性者维持治疗。112例进入维持治疗第一阶段患者 (失访11例)口服氟康唑200 mg，1次/周，共 2个月，无症状、体征及念珠菌阴性者进一步进入第二阶段治疗 (94例)，口服氟康唑200 mg，1次/2周，共4个月;无症状、体征及念珠菌阴性者进一步进入第三阶段治疗 (70例)，口服氟康唑200 mg，1次/月，共6个月。治疗过程中有72例因复发等各种因素退出研究，完成治疗共45例，36例完成随访。维持治疗第一阶段、第二阶段和第三阶段念珠菌清除率分别为90.1%(91/101例)、87.3% (82/94例)和76.8%(54/70例)。维持治疗期间、完成治疗后6个月和完成治疗后12个月患者念珠菌清除率分别为85% (99/117例)、70% (82/117例)和 55% (64/117例)。个体化逐量递减氟康唑疗法对于减少RVVC复发具有良好疗效。

3 咪康唑

咪康唑 (miconazole)为人工合成的咪唑类衍生物，通过抑制真菌细胞膜固醇合成，影响细胞膜通透性，抑制真菌生长，导致真菌死亡。Balsdon等［12］对100例RVVC患者进行研究，应用咪康唑阴道栓200 mg，1次/d，共7 d;此后用咪康唑阴道栓200 mg，阴道用药，2次/周，共3个月;3个月后用咪康唑阴道栓200 mg，1次/周，共3个月。未完成6个月治疗的46例患者念珠菌清除率为52.2%(24/46例)，平均复发时间为3个月;29例患者治疗6个月，念珠菌清除率为75.9%(22/29例)，平均复发时间为3.9个月。25例维持治疗12个月，念珠菌清除率100.0%(25/25例)。治疗期间21例存在轻微刺激症状，2例出现明显过敏反应而停止治疗。应用咪康唑维持治疗可减少RVVC复发率。

4 克霉唑

克霉唑 (clotrimazole)属三唑类广谱抗真菌药，可抑制念珠菌自芽孢转变为侵袭性菌丝的过程，其对浅表真菌及某些深部真菌均有抗菌作用。Bushell等［13］研究克霉唑阴道片治疗RVVC的效果。2/3的患者应用单剂量克霉唑阴道片 (500 mg)或1/3的患者应用克霉唑阴道片 (100 mg/d)6日疗法。完成治疗后1周复查。清除感染患者随机应用单剂量克霉唑阴道片500 mg或安慰剂，月经前1周用克霉唑阴道片500 mg，用药2周后复查 (疗法A)。在随访的12个月中，有症状和体征者退出试验，清除感染后，患者可继续参加试验，给予克霉唑阴道片500 mg，1次/月，月经前1周用药，共12个月 (疗法B)。疗法B中有症状和体征者退出试验，清除感染后，可继续参加试验，给予克霉唑阴道片500 mg，月经前后各用1片，共12个月 (疗法C)。疗法A中42例患者均为白念珠菌感染，应用克霉唑患者中有4例退出，17例为有效病例。疗法A组34例复发，4例退出，30例应用疗法B。疗法B中21(70%)例患者复发，4例退出，19例进一步应用疗法C，17例完成试验。疗法A克霉唑阴道片维持治疗第3个月念珠菌清除率47%(8/17例)，完成治疗时念珠菌清除率18%(3/17例);安慰剂维持治疗第3个月念珠菌清除率76%(13/17例)，完成治疗时念珠菌清除率5.9%(1/17例)。疗法B维持治疗第3个月念珠菌清除率57%(17/30例)，完成治疗时念珠菌清除率30%(9/30例)。疗法C维持治疗第3个月念珠菌清除率76%(13/17例)，完成治疗时念珠菌清除率59%(10/17例)。各组疗法念珠菌清除率无明显差异。超过半数患者维持治疗3个月内复发，维持治疗12个月内复发率超过85%。间断局部应用单剂量克霉唑阴道片可减少RVVC复发。

Fong［14］进行了一项随机交叉研究，对比克霉唑预防疗法及患者经验治疗的效果:23例RVVC患者随机先后接受预防疗法或经验疗法，预防疗法:应用克霉唑阴道栓500 mg，月经最后1 d用1次，共6个月;经验疗法:6个月内患者有自觉症状即用单剂量克霉唑阴道栓500 mg;6个月后两组患者互换疗法，持续6个月。12个月维持治疗期间预防疗法出现50次阴道炎症状 (2.2次/例)，经验疗法86次 (3.7次/例)，但预防疗法应用克霉唑168枚 (7.3枚/例)，经验疗法应用84枚 (3.6枚/例)(P＜0.01)。研究调查患者治疗偏好，73.9%(17/23例)的患者选择经验疗法，17.4%(4/23例)选择预防疗法，8.7%(2/23例)无偏好。显示患者更愿意选择经验疗法，但经验疗法患者比预防疗法者更容易出现有症状的VVC复发。

Fardyazar等［15］比较克霉唑软膏和氟康唑治疗RVVC的疗效，随机将患者分为两组，第1组 (59例)应用克霉唑阴道软膏5 g，1次/d，共7 d，维持治疗应用同剂量，2次/周，共6个月;第2组(58例)应用氟康唑150 mg顿服，1次/月，共6个月。维持治疗期间克霉唑组和氟康唑组念珠菌清除率分别为91.5%(54/59例)和91.4%(53/58例);完成治疗后6个月两组患者念珠菌清除率分别为42.4%(25/59例)和44.8%(26/58例)。氟康唑组中34.5%的患者出现恶心、6.9%的患者出现呕吐，克霉唑组中8.5%的患者存在明显副作用。口服氟康唑及阴道用克霉唑栓剂疗效基本相同，克霉唑局部用药副作用小，更易被患者接受。

5 硼酸

硼酸是一种极弱酸，临床用做皮肤损害的清洁剂等。Guaschino等［16］研究 22例RVVC患者的治疗效果:第1组:硼酸栓300 mg，阴道用药，1次/d，共5 d，此后每次月经第1～5天阴道放置硼酸栓剂300 mg，1次/d，共6个月。第2组:伊曲康唑200 mg，口服，1次/d，共3 d，以后每次月经第1天200 mg顿服，共6个月。91%(20/22例)的患者感染白念珠菌，9%(2/22例)的患者感染光滑念珠菌。维持治疗第1个月硼酸组和伊曲康唑组念珠菌清除率均为91% (10/11例);维持治疗第3个月两组患者念珠菌清除率分别为73%(8/11例)和82%(9/11例);维持治疗第6个月两组患者念珠菌清除率均为91%(10/11例);完成治疗后6个月两组患者念珠菌清除率均为46%(5/11例)。完成治疗后6个月两组患者中存在症状者分别占36%和64%。硼酸阴道栓对RVVC有治疗作用。

6 乳酸杆菌

阴道乳酸杆菌可产生大量的乳酸和过氧化氢，使阴道维持低pH值，对维持阴道微生态平衡、防止感染起重要作用，还能避免念珠菌对阴道上皮黏附，从而抑制其定植和繁殖。杨毅等［17］对26例RVVC患者进行治疗研究，选择RVVC治疗指南推荐的抗真菌药物强化治疗1个疗程后，停药第3～7天及下次月经后第3～7天真菌学检测均为阴性后，继续应用原强化治疗药物维持治疗1次;于下次月经后第3～7天行真菌学检测，仍为阴性者应用阴道乳酸杆菌活菌制剂250 mg，1次/d，共10～15 d。维持治疗结束后1个月疗效评定:57.7%(15/26例)治愈，11.5% (3/26例)显效，7.7%(2/26例)有效，23.1%(6/26例)无效，总有效率为76.9%(20/26例);完成治疗后3个月患者的念珠菌清除率为95.0%(19/20例)。患者在应用阴道乳酸杆菌活菌制剂中未出现明显的不良反应。在RVVC治疗中配合应用乳酸杆菌阴道活菌制剂维持治疗有一定作用。

7 其他

White等［18］应用扎鲁斯特(zafirlukast，一种抗过敏制剂)治疗20例RVVC患者:扎鲁斯特20 mg，口服，2次/d，共6个月，如患者连续3次复查念珠菌均阴性可停止治疗。治疗期如患者阴道炎症状超过2 d，予伊曲康唑200 mg，2次/d，共1 d，单剂量克霉唑500 mg口服或益康唑150 mg阴道用药。维持治疗期间2例退出治疗，30%(6/20例)痊愈，70%(14/20例)症状缓解。治疗结束1年后随访，1例因哮喘持续服用扎鲁斯特，完成治疗后3个月念珠菌清除率为58%(11/19例)，37%(7/19例)完成治疗后12个月无复发。扎鲁斯特治疗RVVC有一定效果。

8 存在的问题与展望

目前，RVVC尚无理想的治疗方法，普遍认为RVVC治疗原则包括强化治疗和维持治疗。现有局部治疗和全身治疗对RVVC都有一定疗效，但对防止复发作用有限，尚未发现任何一种局部治疗和全身治疗药物或方案对治疗RVVC更有效。潜在的对治疗RVVC有效的方案还需在临床上进行更大样本量、随机、对照和前瞻性研究确定。

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