甲状腺激素类似物DITPA的研究进展

李秀娟，张 劼

甲状腺激素在人体中有着重要的生理功能，其作用是通过甲状腺激素受体(thyroid hormone receptors，TRs)介导完成。TRs分为TR－α和TR－β两类，TR－α多分布于大脑和骨骼系统，调节大部分的甲状腺激素和心脏交感信号通路之间的平衡;TR－β富于肝脏，主要调节甲状腺激素对脂代谢的影响［1］。激素类似物可以选择性作用于不同受体，一方面发挥甲状腺激素的作用，另一方面避免不良反应。3，5－二碘甲状腺丙酸 (3，5－diiodothyropropionic acid，DITPA)是一类甲状腺激素类似物，其以相对低的亲和力同时与 TR－α和 TR－β结合［2］。DITPA同三碘甲状腺原氨酸 (T3)相比，缺少一个外环碘和羧酸侧链胺，改变了它与受体结合位点的相互作用，进而改变受体构象，又因为构象改变，从而影响受体与组织特异性辅助因子的相互作用，最终使得DITPA在相关组织中的作用发生了不同于甲状腺激素的改变［3］。本文简述了近年来对DITPA的一些研究进展。

1 DITPA与心力衰竭

应用甲状腺激素类似物治疗心力衰竭的理论基础包括已知的甲状腺激素在心血管系统的作用，如增加左室收缩功能、改善舒张功能和降低外周血管阻力。在本身无甲状腺疾病时，心力衰竭还与甲状腺激素的代谢变化有关，例如甲状腺病态综合征［4］。但外源性甲状腺激素会出现心率加快及代谢异常等难以接受的副作用。

一个关于DITPA初始剂量范围的先期试验在7个正常志愿者中进行，结果显示使用DITPA未出现心率、血压的不良反应［5］。接下来，一个心力衰竭动物模型试验［6－7］和一个在 19 例充血性心力衰竭患者中进行的I期临床研究［5］里，DITPA显示出了有益的血流动力学效应:在提升左室功能的同时，对心率几乎无影响。Goldman等［3］进行了关于充血性心力衰竭患者的DITPA安全性与有效性的随机、双盲、多中心、安慰剂对照Ⅱ期临床研究，结果显示DITPA使心脏指数升高18%，体循环血管阻力降低11%，同时观察到与心脏指数增加相平行的左室收缩末期内径的减小，提示DITPA具有正性肌力作用，同时对心率的影响极小。但无证据证明DITPA能改善充血性心力衰竭的症状。

关于提升心脏指数的药物在充血性心力衰竭中的应用尚存在争议。有研究者认为升高的心脏指数和与此同时升高的心肌氧耗对机体是不利的。动物心力衰竭模型中，DITPA在增加心脏指数的同时未增加心肌氧耗［6］。如果将甲状腺激素类似物用于心力衰竭治疗，心脏指数提升是否具有临床作用尚需进一步证实。

相比于取得心功能参数的目标，有关甲状腺激素类似物的临床研究更应考虑重要的生物学效应，如正常微循环的恢复和保持，而且达到这些效应所需的剂量常常更低，耐受性也更好。经实践验证有益于心血管的药物，如β－受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂，关键是改善了左室重构和远期效果。

2 DITPA与脉管系统

甲状腺激素能促进正常心脏的血管发生和微动脉生长，如甲状腺素 (T4)补充治疗能阻止由丙硫氧嘧啶或甲状腺切除术造成的甲状腺功能减退 (甲减)大鼠的心肌小动脉显著减少［8－9］。这些结果让人想到甲状腺激素对血管性疾病的潜在治疗价值，但同时对于其加快心率和影响代谢等副作用的顾虑也随之出现。

研究显示甲状腺激素及DITPA能刺激正常动物的血管发生［10］。在切除甲状腺的SD大鼠中应用T4可阻止微动脉丢失及甲减的发展，而DITPA不仅阻止了心肌微动脉丢失，而且不会影响体温及血流动力学减退，且对左室腔径的超声参数只有微弱影响。这些结果反映了DITPA有利于恢复健康的冠状脉管系统，且作用独立于甲状腺对代谢及心功能的影响之外［11］。DITPA还能诱导梗死后心肌的血管发生和小动脉生长［12］，增加心肌病仓鼠心肌血流量［13］，阻止甲减大鼠脑血管的减少［14］。

DITPA促进血管生成的可能机制有:(1)直接诱发内皮细胞增殖和血管平滑肌细胞松弛［15］; (2)增加血管内皮生长因子164及188、基础成纤维细胞生长因子、血管生成素－1及其受体Tie－2蛋白的表达［11］; (3)促进血管出芽和分枝，且同甲状腺激素的效果相当［16］; (4)心肌梗死后，通过内皮氧化亚氮和β肾上腺素能途径引发血管舒张［15］。研究显示，DITPA的前血管发生作用始于内皮细胞膜的整合素 (integrin)αυβ3受体，由细胞外信号调节激酶1/2信号转导途径活化介导，具有促分裂原活化蛋白激酶依耐性，而四碘甲腺乙酸、PD98059(一种细胞外信号调节激酶1/2信号转导级联抑制剂)及XT199(一种整合素αυβ3小分子对抗物)可有效地抑制或阻止DITPA的前血管发生作用［16］。

临床上，甲减的患者患冠状血管疾病的风险更高;治疗性血管发生已经作为糖尿病血管病变的新疗法被提出讨论。甲状腺激素类似物，如DITPA可能为血管性疾病患者提供一种新的治疗选择。

3 DITPA对左室功能的影响

关于DITPA对左室收缩和舒张功能的影响报道不一致。Pennock等［6］和Mahaffey等［7］在心力衰竭、心肌梗死后试验模型研究中发现，DITPA单独或与卡托普利联合应用时，可以通过显著升高+dP/dt和－dP/dt值改善左室收缩及舒张功能，降低舒张末期压。Morkin等［5］则认为DITPA改善舒张功能，而心脏收缩功能无变化。Spooner等［15］报道单独应用DITPA仅降低+dP/dt值，并不明显改变血流动力学。Kuzman等［13］研究显示DITPA的应用未改变心肌病仓鼠的血流动力学。而最近的Ⅱ期临床研究中，DITPA提升了心脏指数，左室收缩末期内径有减小的趋势，而舒张末期内径无变化［3］。造成上述研究出现不同结论的原因可能与疾病模型类型、投药剂量、投药模式及试验对象种类不同等因素有关。总之，目前DITPA对左室功能的影响尚无明确的定论。

4 DITPA对心率的影响

对心力衰竭患者进行的初期试验显示，DITPA对心率无明显影响［5］。最近的Ⅱ期临床研究显示，大剂量的DITPA在早期可致心率轻微加快，但同对照组相比无显著差异［3］。补充T4可以完全纠正切除甲状腺大鼠的包括心动过缓在内的各项异常指标，而DITPA不能改善甲减导致的心率减慢［8］。关于 DITPA对心率影响较小的一种可能的解释是DITPA下调了早老素，其能同CALP/KChIP4(一种电压调节钾通道蛋白)形成一种高分子量复合物。编码动作电位复极化钾通道的基因，受到甲状腺状态变化的强烈调节［17］，而DITPA对甲状腺功能无明显影响。

5 DITPA对血脂的影响

DITPA可使血浆总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平显著降低，即使在应用他汀类药物以后，DITPA还能使胆固醇水平进一步降低，显示出DITPA的肝脏拟甲状腺激素活性，而三酰甘油下降，高密度脂蛋白胆固醇无明显变化［3，18］。DITPA 对脂代谢的影响使其可能用于高胆固醇血症、常伴有脂代谢异常的疾病如甲减、糖尿病及冠心病伴高脂血症，以及对常用的降脂药疗效不佳、存在禁忌或不能耐受的患者。当然，这都还需要对DITPA进行更加深入的相关研究。

6 DITPA对体质量的影响

体质量减轻是甲状腺毒症的典型表现，甲状腺激素增加线粒体的氧化磷酸化和葡萄糖中间代谢产物的无效循环，从而增加产热及耗能［4，18］。在Ⅱ期临床研究中，DITPA使得受试者体质量明显下降，显示出了DITPA的拟甲状腺激素作用。然而作为Ⅱ期临床试验，其目的之一就是检验安全性，因而在试验中采用了尽可能大的剂量，体质量减轻在一些患者表现出的是与剂量相关;另外，相关研究还发现DITPA对体质量的影响几乎发生在超重而非正常体质量的个体［3，19］。加之研究证明DITPA还能降低血脂，这样一来，DITPA是否可以用于代谢综合征及肥胖症的治疗或者改变肥胖者的代谢异常，还需要进一步的研究。

7 DITPA对 T3、T4、促甲状腺激素(TSH)的影响

应用DITPA治疗心力衰竭的Ⅱ期临床试验中，下丘脑－垂体－甲状腺轴受到了抑制。在治疗过程中，TSH水平迅速而持续地降低，而T3、T4降低幅度不大，这显示出了DITPA的拟甲状腺激素作用。然而，未发现可察觉的甲减或甲状腺毒症的症状或体征［3，18］。另外，DITPA 能轻度抑制心肌细胞胞膜摄取。

8 DITPA作用的靶基因及相关疾病研究

尽管已知心脏是甲状腺激素的重要靶器官，但仅有有限的目标基因被鉴定出来。有研究者以寡聚核苷酸微点阵来鉴定受T3及DITPA调节的心脏基因，结果显示，在T3和DITPA的作用下，编码可收缩蛋白、肌质网Ca2+－ATP酶、参与线粒体氧化磷酸化的几个蛋白质的基因上调;细胞色素c氧化酶、线粒体 H+－ATP合酶和线粒体ATP酶的信使RNA受到 T3和 DITPA 的刺激上调［21］。T3和DITPA对心肌细胞中基因表达的调节几乎是相同的。另外，有研究者认为DITPA不同于甲状腺激素的作用机制可能部分由基因活化的差异来解释［22］。

单羧化物转运体－8(monocarboxylate transporter 8，Mct－8)是一种甲状腺激素细胞膜受体，Mct－8突变的患者临床表现为甲状腺及神经精神异常两组症状。对显示出人甲状腺表型的Mct－8缺陷小鼠，DITPA能够像甲状腺激素一样完全正常化所有的指标和参数，可以相对非Mct－8依耐性地进入脑组织，同时不会因使用大剂量甲状腺激素而引起肝毒性和其他代谢副作用［23］，但 DITPA在人类Mct－8突变患者中的应用还需进一步研究。

9 DITPA的不良反应及不足

甲状腺切除大鼠模型研究中，在等摩尔基础上，DITPA大约有2%的甲状腺激素增加氧耗的活性［24］。DITPA用于心力衰竭治疗的Ⅱ期临床研究中，疲乏和胃肠不适的发生率相对突出，且不能明确地归因于药物剂量过大;体质量减轻在一些患者是与剂量相关的，而且几乎都发生在超重而非正常体质量的个体;血清骨钙素、N端肽及脱氧吡啶诺林水平增高，提示骨生成和降解，也就是骨代谢转化的加强。另外，试验显示在充血性心力衰竭患者中360 mg/d DITPA的耐受性较差，尽管以90 mg/d即可能取得有效增加心脏指数和耐受性之间的平衡，但治疗窗似乎显得也很窄［3，18］。

10 小结

甲状腺激素类似物的探索和发展旨在获得既能发挥甲状腺激素的有益作用，同时又把副作用降至最低。微小的结构修改可能改变甲状腺激素的吸收、与受体的结合、共活化物或辅阻遏物的募集。探明DITPA等甲状腺激素类似物的作用将有助于我们更好地开发其潜在的治疗用途。尽管动物实验和临床证据显示出甲状腺激素类似物DITPA具有一定的治疗前景，但其具体作用机制、临床应用及不良反应尚需进一步的研究来证实和阐明。

1 Ribeiro MO.Effects of thyroid hormone analogs on lipid metabolism and thermogenesis［J］.Thyroid，2008，18(2):197－203.

2 Apriletti JW，Ribeiro RC，Wagner RL，et al.Molecular and structural biology of thyroid hormone receptors［J］.Clin Exp Pharmacol Physiol，1998，25(Suppl):S2－S11.

3 Goldman S，McCarren M，Morkin E，et al.DITPA(3，5－diiodothyropropionic acid)，a thyroid hormone analog to treat heart failure phase II trial veterans affairs cooperative study［J］.Circulation， 2009， 119 (24):3093－3100.

4 Adler SM，Wartofsky L.The nonthyroidal illness syndrome［J］.Endocrinol Metab Clin North Am，2007，36(3):657－672.

5 Morkin E，Pennock GD，Spooner PH，et al.Pilot studies on the use of 3，5－diiodothyropropionic acid，a thyroid hormone analog，in the treatment of congestive heart failure［J］.Cardiology，2002，97(4):218－225.

6 Pennock GD，Raya TE，Bahl JJ，et al.Combination treatment with captopril and the thyroid hormone analog 3，5－diiodothyroproprionic acid(DITPA):a new approach to improving left ventricular performance in heart failure［J］.Circulation，1993，88(3):1289－1298.

7 Mahaffey KW，Raya TE，Pennock GD，et al.Left venticular performance and remodeling in rabbits after myocardial infarction:effects of a thyroid hormone analogue［J］.Circulation，1995，91(3):794－801.

8 Liu Y，Redetzke RA，Said S，et al.Serum thyroid hormone levels may not accurately reflect thyroid tissue levels and cardiac function in mild hypothyroidism［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol， 2008， 294 (5):H2137－H2143.

9 Tang YD，Kuzman JA，Said S，et al.Low thyroid function leads to cardiac atrophy with chamber dilatation，impaired myocardial blood flow，loss of arterioles，and severe systolic dysfunction［J］.Circulation，2005，112(20):3122－3130.

10 Wang X，Zheng W，Christensen LP，et al.DITPA stimulates bFGF，VEGF，angiopoietin，and Tie－2 and facilitates coronary arteriolar growth［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2003，284(2):H613－H618.

11 Liu Y，Wang D，Redetzke RA，et al.Thyroid hormone analog 3，5－diiodothyropropionic acid promotes healthy vasculature in the adultmyocardium independentofthyroid effects on cardiac function［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2009，296(5):H1551－1557.

12 heng W，Weiss RM，Wang X，et al.DITPA stimulates arteriolar growth and modifies myocardial postinfarction remodeling［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2004，286(5):H1994－H2000.

13 Kuzman JA，Tang Y，Vogelsang KA，et al.Thyroid hormone analog，diiodothyropropionic acid(DITPA)，exerts beneficial effects on chamber and cellular remodeling in cardiomyopathic hamsters［J］.Can J Physiol Pharmacol，2007，85(3/4):311－318.

14 Schlenker EH，Hora M，Liu Y，et al.Effects of thyroidectomy，T4，and DITPA replacement on brain blood vessel density in adult rats［J］.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2008，294(5):R1504－R1509.

15 Spooner PH，Thai HM，Goldman S，et al.Thyroid hormone analog，DITPA，improves endothelial nitric oxide and beta－adrenergic mediated vasorelaxation after myocardial infarctio［J］.J Cardiovasc Pharmacol，2004，44(4):453－459.

16 Mousa SA，O'Connor L，Davis FB，et al.Proangiogenesis action of the thyroid hormone analog 3，5－diiodothyropropionic acid(DITPA)is initiated at the cell surface and is integrin mediated［J］.Endocrinology，2006，147(4):1602－1607.

17 Gloss B，Trost SU，Bluhm WF，et al.Cardiac ion channel expression and contractile function in mice with deletion of thyroid hormone receptor α or β.Endocrinology，2001，142(2):544－550.

18 Ladenson PW，McCarren M，Morkin E，et al.Effects of the thyromimetic agent diiodothyropropionic acid on body weight，body mass index，and serum lipoproteins:a pilot prospective，randomized，controlled study［J］.J Clin Endocrinol Metab，2010，95 (3):1349－1354.

19 Raval S.Diiodothyropropionic acid:WO2008 106213［J］.Expert Opin Ther Pat，2010，20(4):593－596.

20 Verhoeven FA，Van der Putten HH，Hennemann G，et al.Uptake of triiodothyronine and triiodothyroacetic acid in neonatal rat cardiomyocytes:effects of metabolites and analogs［J］.J Endocrinol，2002，173(2):247－255.

21 Adamson C，Maitra N，Bahl J，et al.Regulation of gene expression in cardiomyocytes by thyroid hormone and thyroid hormone analogs，3，5－diiodothyropropionic acid and CGS 23425［N－［3，5－dimethyl－4－(4'－hydroxy－3'－isopropylphenoxy)－phenyl］－oxamic acid］［J］.J Pharmacol Exp Ther，2004，311(1):164－171.

22 Maitra N，Adamson C，Greer K，et al.Regulation of gene expression in rats with heart failure treated with the thyroid hormone analog 3，5－diiodothyropropionic acid(DITPA)and the combination of DITPA and captopril［J］.J Cardiovasc Pharmacol，2007，50(5):526－534.

23 Di Cosmo C，Liao XH，Dumitrescu AM，et al.A thyroid hormone analog with reduced dependence on the monocarboxylate transporter 8 for tissue transport［J］.Endocrinology，2009，150(9):4450－4458.

24 Morkin E，Ladenson P，Goldman S，et al.Thyroid hormone analogs for treatment of hypercholesterolemia and heart failure:past，present and future prospects［J］.J Mol Cell Cardiol，2004，37(6):1137－1146.