SH2B衔接因子蛋白l(SH2B1)研究进展

钱丽娜,张春雷,房兴堂,陈 宏＊,2

(1.徐州师范大学细胞与分子生物学研究所,江苏 徐州 221116;2.西北农林科技大学动物科技学院/陕西省农业分子生物学重点实验室,陕西 杨凌 712100)

SH2B衔接因子蛋白l(SH2B1)研究进展

钱丽娜1,张春雷1,房兴堂1,陈 宏＊1,2

(1.徐州师范大学细胞与分子生物学研究所,江苏 徐州 221116;2.西北农林科技大学动物科技学院/陕西省农业分子生物学重点实验室,陕西 杨凌 712100)

SH2B衔接因子蛋白1(SH2B1,原名SH2-B)作为一种信号接头蛋白,在调控脂肪储存、糖的利用、能量平衡和体重的众多信号分子中起着一个关键蛋白的作用。本文综述了SH2B1结构、分布以及功能,并且介绍了SH2B1与瘦素信号转导和肥胖的关系、SH2B1在其它疾病上的研究现状,并对其前景做了展望。

SH2B1;信号接头蛋白;瘦素信号转导;肥胖

Liangyou Rui和他的研究小组在2009年2月发行的《Journal of Clinical Investigation》杂志上报道了新发现的蛋白并取名为 SH2B1。SH2B1是S H2B家族的成员,SH2B是一类含有S H2和PH结构域的信号接头蛋白,在生长发育、代谢平衡和免疫调节等诸多方面发挥着重要的调控作用[1]。利用多种遗传、饮食和激素技术发现SH2B1能调节代谢信号分子瘦素(leptin)和胰岛素(insulin)活性、调节来自食物的能量利用,调节身体体重。此外,SH2B1还能缓解高脂饮食对身体体重的影响。

1 SH2B1的结构与分布

S H2B1基因长约6.1 kb,它编码的蛋白质包含有SH2和PH结构域。SH 2B1是S H2B信号蛋白家族(SH2-B,APS,LNK)的新成员,与适配子蛋白APS和LNK组成一个新的适配子家族[2]。S H2-B,APS,LNK现在分别被命名为S H2B1,S H2B2,S H2B3[3]。

S H2B1是酪氨酸激酶受体A(TrkA)与细胞膜相连的结合蛋白,属保守的接头蛋白,主要介导含有酪氨酸磷酸化的信号转导途径[2]。S H2B1是采用双酵母杂交筛选系统分离鉴定得出,存在于大量的组织和细胞中,包括下丘脑、肝脏、肌肉、脂肪组织、心脏、胰脏[4]。S H2B1由m RNA选择性剪切形成四种不同形式的亚基(α,β,γandδ),他们拥有共同的N端,包括PH和SH2结构域,但C端结构却不同[5]。由于这四种亚基均有相同的PH和SH2结构,预测它们会有相似的功能[3]。α和δ亚型主要存在于脑、胸腺、骨骼肌、肾、脾、肺、睾丸及发育初期的胚胎组织中,心脏和卵巢组织中只有少量表达,其中除睾丸组织外,其它组织中δ亚型的表达量均大于α亚型;β和γ亚型主要在卵巢和心脏中表达,在其它组织中只有少量表达,同样存在β亚型的表达量大于γ亚型[6,7]。

2 SH2B1的生物学功能

SH2B1不仅参与胰岛素敏感性和血糖平衡的调节,增强神经生长因子(NGF)诱导的神经分化[9],且它还是调节能量代谢和体重的主要蛋白之一。已有研究发现,SH2B1基因敲除小鼠可以导致病态肥胖和2型糖尿病[7,8]。除此之外,SH2B1还可以通过与胰岛素样生长因子1(IGF-1)受体结合,在IGF-1介导的生殖通路中发挥作用[10]。

脑中的SH2B1主要负责控制肥胖[11]。有研究表明,下丘脑内的SH2B1利用胰岛素受体底物1(IRS1)和胰岛素受体底物2(IRS2)对瘦素的反应来激活酪氨酸激酶2(JAK2),启动磷酸肌醇3激酶(PI3K)信号通路,增强瘦素的敏感性,从而调控身体体重,胰岛素敏感性和糖代谢平衡[7,8,12]。在脂肪组织中,S H2B1的β亚基(SH2B1β)以一种细胞自主的方式来调节脂肪细胞的分化。有研究显示,在3T 3-L1鼠源前脂肪细胞的分化过程中SH2B1β呈现表达量进行性增加,促进细胞中脂滴的积累以及脂肪分化转录因子 PPA Rγ、C/EBPα的表达[13]。但是SH2B1四种不同形式的亚基在不同组织中对糖代谢和能量代谢的作用尚未完全明确[8],有待于进一步的研究。

3 SH2B1基因的研究现状

3.1 SH2B1与瘦素信号转导和肥胖的关系

在瘦素信号转导过程中SH2B1起正性调节作用。S H2B1能在细胞膜下和细胞核间移动,通过其S H2结构域结合不同的分子并促使其发出信号[14]。特别地,它能结合多种酪氨酸激酶分子,包括作为胰岛素的受体分子和循环在脑及身体中的生长因子。它最重要的结合配体之一为JAK2,每当瘦素分子结合到细胞,JAK2都激活。已有研究表明,SH2B1与瘦素激活的细胞信号蛋白JAK2相互作用,维持机体的正常能量代谢和体重。

有研究表明,SH2B1基因缺失后,JAK2/IRS2信号通路转导受抑制,瘦素下游靶分子下丘脑神经肽Y(NPY)表达水平可能因此而增加,阿片黑素促皮质激素原(POMC)表达水平因此而降低,致使小鼠食欲增加和/或能量消耗减少,进而体重增加[15]。除此之外,还有可能导致代谢综合征(多食,高血糖,高瘦素血症和高胰岛素血症,以及脂肪肝),这是与肥胖紧密相联的。另外,瘦素信号转导通路的关键分子JAK2除受SH2B1的正性调节外还受内源性负性调节分子蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)和细胞因子信号转导抑制因子3(SOCS3)的作用[16-18]。因此缺失SH 2B1基因后,SH2B1对JAK2正性调节作用消失,致使瘦素信号通路平衡被打破,下丘脑瘦素信号通路JAK2/IRS2转导降低或受抑制、瘦素的敏感性降低(瘦素抵抗)进而引起瘦素调节体质量功能障碍[15]。瘦素抵抗在大多数肥胖动物中与能量摄入的增加和能量消耗减少相联系。虽然S H2B1基因既增加能量摄入和也增加能量消耗,然而,能量摄入仍然多于能源开支,从而导致肥胖。

脂肪细胞分化是正常体内脂肪贮存的生理基础,也是肥胖发生的病理基础,有效调控脂肪干细胞的分化进程,将有助于肥胖及其并发症的防治。有研究表明,S H2B1的β亚基(SH 2B1β)参与调控脂肪细胞分化[19,20],如果阻断或去除SH 2B1β,将导致脂肪干细胞分化为成熟的脂肪细胞困难及妨碍脂肪细胞中脂质的累积。

3.2 SH2B1在其他疾病方面的研究

国内学者齐金萍等发现,在支气管哮喘小鼠的肺内炎性细胞、气道上皮及外膜部位SH2B1β表达明显增强[21],说明SH2B1β可能在神经生长因子(NGF)作用下参与了哮喘发病。还有报道,在局灶性脑缺血再灌注大鼠顶叶皮质SH2B1β被诱导而表达量增加。SH 2B1β为NGF信号转导通路上的一个重要信号蛋白,可能参与NGF对缺血神经元的修复过程而起到重要的保护作用[22]。

SH2B1参与糖尿病、肥胖及肥胖相关的代谢综合征、哮喘的发病等都表明,SH2B1可能是一种细胞周期正性调控因子,可促进细胞增殖。有实验研究发现,SH 2B1在结肠息肉、结肠腺瘤和结肠癌组织中表达逐步增强,可能是结肠癌变的早期事件[23]。SH2B1在结肠癌变过程中异常活化,通过促进结肠癌细胞异常增殖可能是参与结肠癌变的重要机制之一,这为结肠癌的发病机制研究提供了一个新的实验证据和理论基础,为寻找结肠癌的早期诊断和治疗的分子靶标提供了一个新实验依据。

3.3 SH2B1在牛上的研究进展

目前,国内外对SH2B1基因的研究主要集中于人与小鼠上,而在牛上的研究还很少。在探讨SH2B1基因在牛生长发育等方面的作用中,杨明娟[24]等采用PCR-RFLP、基因测序等技术分析了中国地方黄牛品种南阳牛的SH2B1基因的遗传变异及其与生长性状的关系。其研究结果发现SH2B1基因第2795bp处存在G>A的错义突变,相应的氨基酸由Ala突变为 Thr。关联分析显示,该突变位点与生长性状显著相关,可作为中国黄牛体尺、体重和日增重选择的分子育种候选标记。

4 SH2B1基因的应用前景

SH2B1与脂肪生成,糖利用,能量代谢有关,SH2B1的过表达还与多种疾病的发生密切相关。因此,对SH2B1分子作用机制的深入研究有利于能量代谢的调节和一些疾病的防治。在探讨SH2B1代谢调控机制在分子功能上的进化特征方面,刘勇研究组博士生宋威等的研究结果与芮良优研究组的研究结果比较后得出结论,SH2B1对胰岛素信号转导、生长与代谢的调控具有高度的功能保守性,而对氧化应激与寿命的调控发生了功能上的进化演变。这说明该基因在生长与代谢调控方面起着重要的作用。因此,我们可以将SH2B1基因作为家畜分子育种的候选基因进行研究。目前已有实验证明S H2B1基因可作为中国黄牛体尺、体重和日增重选择的分子育种候选标记。目前,功能基因的克隆测序、定位和基因多态性与生产性能的相关性分析以及分子系统进化的研究己成为动物遗传育种的热点之一。现今对牛SH2B1基因多态性及其与生产性能的相关性研究还比较肤浅,应用于标记辅助选择还须进一步研究。在今后的研究中,可以通过对S H2B1基因进行克隆表达来验证该基因的功能,若该基因确实与牛的生长性状相关,则可以采用转基因技术来将其应用于生产实践中。

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The Research Progress of SH2B Adapter Protein 1

QIAN Li-na1,ZHAN Chun-lei1,FANG Xing-tang1,CHEN Hong＊1,2

(1.Institute of Cellular and Molecular Biolog y,Xuzhou Norma lUniversity,Xuzhou,Jiangsu 221116;2.College of AnimalS cience and Technolo gy,Northwest A&F University,Shaan xi Key Laboratory of Molecular Biology for Agriculture,Yang ling,Shaan xi 712100)

As a signaling adapter protein,SH2B adaptor protein 1(SH 2B1;originally named SH2-B)plays a key role in the regulation of fat storage,sugaruse,energy balance and bodyw eight among the many signaling molecules.This paper review ed the structure of SH2B1,as well as distribution and function,and introduced the relationship between SH2B1 and leptin signal transduction and obesity,and the research status of SH2B1 on other diseases,also the prospect of SH2B1 was put forward.

S H2B1;adaptor protein;leptin signal transduction;obesity

S813.1

A

1001-9111(2011)02-0054-03

2011-01-11

2011-01-12

本研究由国家自然科学基金(No.30972080)、国家支撑计划(No.2008ADB2B03-19)、国家转基因重大专项(No.2009ZX08009-157B,2008ZX08007-002,2009ZX08007-005B-07),现代肉牛产业技术体系专项(No.Nycytx-38)项目,江苏省普通高校研究生科研创新计划(CX 09S-044Z),徐州师范大学研究生科研课题重点项目(09YLA 006)资助。

钱丽娜(1985-),女,在读硕士生,研究方向:动物分子生物学。

＊通讯作者:陈宏(1955-),男,陕西西安人,教授,博士生导师,研究方向:生物技术与动物育种。