替莫唑胺联合放疗治疗脑胶质瘤术后复发患者28例疗效观察

吴春华

河南驻马店市中心医院肿瘤科 驻马店 463000

脑胶质瘤是人类中枢神经系统较为常见的肿瘤之一，世 界各国共有脑胶质瘤患者超过750万，中国患者数量占35%～40%，是导致患者死亡的主要肿瘤性疾病。近年来，国内临床中脑胶质瘤患者的发病率逐年上升，患者的临床治疗以手术疗法为主，但脑胶质瘤患者的术后复发率达到30%以上，且成为患者致残、致死的主要因素。我们采用替莫唑胺（temozolomide，TMZ）联合放疗治疗脑胶质瘤术后复发取得良好效果，现汇报如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本组病例来自2008－01～2010－01收治的脑胶质瘤术后复发患者28例，男15例，女13例，年龄19～81岁，平均39.5岁。术后复发时间最短3个月，最长14个月，平均7个月。术后复发患者的临床诊断均参照国家医疗卫生部门公布的相关标准，并且使用16层螺旋CT对患者的肿瘤部位及范围进行检查。

1.2 复发的症状 主要为颅内压增高和局灶性损害症状，包括头痛、呕吐、共济失调、感觉障碍、肢体运动障碍以及认知功能障碍等，病理诊断按2000年世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类标准进行分类：AA（间变型星形细胞瘤，anaplastic astr ocytoma）12例，GBM（多形性胶质母细胞瘤，glioblastoma multiform）16例。

1.3 治疗方法 TMZ起始剂量150mg／（m2·d），连服5 d，28d为1个周期；1个周期后绝对中性白细胞计数（ANC）≥1500个／m3、血小板计数≥100000个／m3者TMZ剂量可增至200mg／（m2·d）。若ANC＜1000／m3或血小板＜50000个／m3，则下周期减少50mg／（m2·d），最低剂量100mg／m2。用药前口服胃复安20mg预防呕吐。共治疗2～3个疗程。同时进行放疗：进行常规分割，2Gy／d，每周进行5d，为期6周，总共为60Gy；放疗前1～2h口服TMZ。

1.4 疗效评定［1］完全缓解（complete response，CR），肿瘤完全消退；部分缓解（partial response，PR），肿瘤缩小50%；肿瘤稳定（stable disease，SD），肿瘤大小无变化；肿瘤进展（disease progression，DP），肿瘤增大50%。

2 结果

本组28例脑胶质瘤术后复发患者均顺利完成治疗计划，在进行放化疗期间无1例治疗相关性死亡。对本组病例进行随访1年，并且对治疗后3个月进行疗效评定，PR 12例，SD 14例，DP 2例，有效率（CR＋PR）92.85%.进行6个月复查时无疾病进展生存率23／28例（82.14%）；1年后复查时无疾病进展生存率16／28（57.14%）；1年生存20例，生存率为71.42%。

3 讨论

脑胶质瘤治疗方法主要为手术切除肿瘤病灶，但胶质瘤多呈浸润性生长，手术很难将病灶完全切除，术后复发问题一直困扰着广大临床工作者。复发后的胶质瘤恶性程度往往会增加，其侵袭性更强，异质化的组织学分化特征也不断明显，复发是致死的主要因素。

替莫唑胺（temozolomide，TMZ）［2］是近年出现的一种治疗脑胶质瘤效果较好的新药，1997年该药在欧盟专利药品评审委员会（CPMP）一致推荐下得到批准生产，并于次年在欧洲上市，1999年美国食品药品管理局（FDA）准其在美国上市用于恶性胶质瘤的化疗，2000年以后国内逐步有临床应用的报道。

TMZ是一种用于治疗脑胶质细胞瘤的咪唑四嗪类药物，不直接发挥作用，在生理pH下，自发水解为活性产物5－（3－甲基三嗪－1－基）咪唑－4－酰胺（MT IC）和替莫唑胺酸代谢物，MTIC进一步分解为5－氨基－咪唑－4－酰胺（A IC）与重氮甲烷；后者为活性的烷基化物质，其细胞毒性被认为是对DNA的甲基化，甲基化发生于鸟嘌呤的O6和N7部位，对肿瘤细胞的核酸、蛋白质及肽亲核区发生作用［3］。口服后迅速吸收，近10% 的生物利用度及广谱的抗肿瘤活性。TMZ进入体内不经肝脏代谢广泛分布于全身，并可透过血脑屏障，进入脑脊液；在中枢神经系统达到有效的药物浓度，有文献报告其血浆／脑脊液比接近30%～40%［4］。药动学特性清楚，且比其他烷化剂具有易于透过血脑屏障，酸性环境下稳定，服用方法简便，无需经过P450酶的转化，个体差异性小，不良反应小。

采取常规放疗的分割治疗方案，但在给予较高的总剂量或较大的分次剂量时，可能会引起急性期或远期的中枢神经系统损害并发症。三维适形放疗可将射线聚集于靶区，从而提高靶区的肿瘤放疗剂量而减少周围正常组织的受量［5］，因此在脑肿瘤中的使用逐年增加。

TMZ联合放疗治疗胶质瘤具有协同作用，且具有很好的耐受性，良好的放疗增敏作用。联合放化疗不仅可以利用TMZ代谢产物所具有的细胞毒性和放疗本身对细胞的杀伤作用，还可以利用TMZ的放疗增敏性，利用两种疗法的协同效应［6］，可减少TMZ的使用剂量。放疗前1～2h口服TMZ，即可充分利用TMZ具有的放疗增敏性。

［1］周际昌 .实用肿瘤内科学［M］.第2版 .北京：人民卫生出版社，2005：47－48.

［2］许惠玉，廖文文，刘智凌 .抗肿瘤药替莫唑胺的合成［J］.精细化工中间体，2004，34（5）：27228.

［3］曾宪起，申长虹，浦佩玉，等 .应用替莫唑胺对照司莫司汀治疗恶性脑胶质瘤的疗效观察［J］.中华神经外科杂志，2006，22（4）：204－207.

［4］傅志超，程惠华，赖红斌，等.125例胶质瘤术后三维适形放疗临床研究的初步结果［J］.中华放射医学与防护杂志，2007，27（2）：164－167.

［5］殷蔚伯，谷铣之 .肿瘤放射治疗学［M］.第3版 .北京：中国协和医科大学出版社，2002：1018－1021.

［6］邓万凯，黄书岚 .恶性胶质瘤术后应用替莫唑胺化疗联合放疗的临床观察［J］.肿瘤防治研究，2006，33（10）：758－760.