肾脏疾病的干细胞治疗

杨顺良 谭建明

肾脏是一个高度复杂的器官，由超过30种以上不同类型的细胞组成，如肾小管上皮细胞、间质细胞、肾小球细胞和血管细胞等。这些细胞和组织的增殖速率、更新和再生的能力差异较大，即使是肾单位的不同成分，增殖能力也各不相同。肾小球脏层上皮细胞（或足细胞）属终末分化类细胞，几乎没有增殖能力。若足细胞因坏死、凋亡或分解而失去，邻近的足细胞不会通过增殖来替代，而近曲小管正常生理状态下能缓慢更新，一旦发生损伤，肾小管细胞即发生广泛性的增殖。现在有6.5﹪～10.0﹪的普通人群患有不同程度的肾脏疾病，许多难治性肾脏疾病即使积极治疗，最终仍然进入尿毒症阶段。干细胞治疗是一种很有潜力的治疗方法。随着研究的深入，采用干细胞（外源性、内源性和重编程）治疗肾脏疾病已取得相当多的进展，本文就外源性干细胞和重编程细胞方面的内容作一综述。

一、骨髓来源细胞

很久以来，骨髓就是干细胞的来源之一。骨髓包含多种干细胞，如造血干细胞( haematopoietic stem cells,HSCs )、间充质干细胞(mesenchymal stromal cells,MSCs )、内皮祖细胞（endothelium progenitor cells,EPCs）、多能成体祖细胞和其他细胞群，被认为可以向多种组织器官分化，如肝脏、肺、胃肠道和皮肤的上皮细胞，以及中胚层组织，如骨、软骨、肌腱、脂肪、肌肉和心肌细胞，可以形成肾小管上皮细胞、系膜细胞、足细胞、血管内皮细胞和间质细胞。

骨髓来源细胞参与正常肾上皮细胞的更新[1]。Imasawa 等[2]观察到，患有自发性IgA肾病小鼠，用采自未感染小鼠骨髓进行骨髓移植术后，IgA肾病有所改善。为了探讨骨髓来源细胞的肾保护作用，Fang等[3]将增强型绿色荧光蛋白(green fluorescent protein,GFP)标记的雌性骨髓造血干细胞和培养好的克隆性雄性MSCs同移植给接受过致死性放射线照射的雌性小鼠，并在移植术后4周诱导急性肾损伤，发现2周内造血干细胞和MSCs均能稳固地植入骨髓和脾脏，但只有造血干细胞能在肾小管中被检出，并参与肾小管的再生。另一项研究则是全骨髓移植术后16周，建立缺血再灌注模型，发现来源于供体骨髓的细胞主要位于髓质外部的肾小管，而皮质部未见明显增加，提示外源性骨髓干细胞可以选择性地修复髓质外部的大部分肾小管坏死[4]。Lin等[5]将转基因小鼠骨髓中造血干细胞分离出来，并纯化出Lin-Scal-1+ckit+细胞，经静脉注入到同系成模的肾脏缺血再灌注损伤雌性小鼠体内，1周后在受体小鼠肾脏，尤其在肾近曲小管S3段可见供体骨髓的标记，说明骨髓细胞参与了肾小管最易损伤和再生修复的部位。

为了评价骨髓来源干细胞动员对肾脏的影响，Poulsom 等[6]采用Y-染色体原位杂交的方法，雄性小鼠的骨髓移植给已行骨髓灭活处理的同系雌性小鼠，发现移植术后的雌性小鼠肾小管上皮和肾小球足细胞Y-染色体表达阳性，说明受者肾脏存在供体骨髓来源的细胞，且骨髓来源细胞具有转分化为肾上皮细胞和肾小球系膜细胞的能力。Gupta 等[7]将雄性鼠HCSs 移植给急性肾小管坏死的雌性鼠后，发现供者的干细胞不仅出现在受者坏死的近曲小管壁内，而且还表达了正常近曲小管上皮细胞的标志物。

现已明确，骨髓归巢至肾脏的能力与肾组织损伤有关，若肾脏不存在损伤，则不能观察到这种情况的发生。骨髓来源细胞能进入到不同类型的肾细胞腔隙。有关细胞迁移的程度、转分化与融合等问题正在研究中。Togel 等[8]发现肾脏损伤后肾内间质细胞衍生因子(stromal cells derviative factor，SDF-1)的表达升高，并与骨髓细胞表面SDF-1的受体 CXCR4 相互作用，诱导骨髓细胞进人肾脏参与修复。Zhang等[9]研究发现肾内粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)在损伤后表达升高，可刺激骨髓细胞向肾内移动。但 Togel 等[8]却发现给予外源性 G-CSF 强迫骨髓细胞移动，只会加重急性肾功能衰竭。因此，G-CSF 是否在骨髓细胞向肾脏迁移过程中起有益作用仍无定论。

Ito 等[10]报道骨髓来源细胞可重建损伤后的肾小球系膜。该研究向接受骨髓移植的小鼠注射抗 Thy 抗体（肾间质细胞特异性抗原），诱导成肾小球肾炎模型，以 GFP 为标记，观察供体骨髓细胞的分布与分化情况，发现骨髓移植术后5 d ，肾小管间隙可见骨髓细胞呈均匀分布，注射抗Thy抗体后1周，病变肾小球中 GFP标记的骨髓细胞大量聚集，激光扫描显微镜显示这些细胞对肾小球毛细血管提供结构支持，提示骨髓可以在活体内转分化为间质细胞。日本学者 Imasawa 等[11]用GFP标记的骨髓移植的方法观察了骨髓干细胞向肾小球细胞的分化，在2～24周的观察期内，骨髓移植受体鼠肾小球内的GFP阳性细胞呈时间依赖性增加，激光共聚焦显微镜显示这些细胞位于肾小球的系膜区，免疫组织化学结果提示它们既不是巨噬细胞，也不是T淋巴细胞。将受体鼠的肾小球分离培养后，约84﹪的细胞呈结蛋白阳性，其中60﹪呈GFP阳性，在培养液中加入血管紧张素Ⅱ后，这些GFP阳性细胞产生收缩反应，提示骨髓干细胞有分化成肾小球系膜细胞的潜能。在血管内皮细胞方面，Du flield 等[12]对骨髓移植术后的小鼠建立肾损伤修复模型，发现在损伤修复过程中肾小管周围的毛细血管内出现新骨髓来源的内皮细胞标记物表达。Held 等[13]在延胡索酰乙酰乙酸水解酶（fumaroylacetoacetate hydrolase，Fah）缺陷动物模型上观察到，Fah+骨髓移植术后，能明显替代受损的近曲小管上皮细胞，其中高达50﹪的修复缘自骨髓来源细胞与肾小管细胞的融合，而不是直接转分化。而在胶原 4α3 缺陷的 Alport 综合征动物模型的研究显示，骨髓来源细胞可转分化为足细胞和系膜细胞，骨髓移植能改善肾功能，减轻组织损伤，并伴随胶原链缺陷的再表达和肾组织学与肾功能的改善。不过，Lin 和Duffield 等[5，14]认为，骨髓来源细胞对肾脏的修复能力相当低，利用表达增强型 GFP 和细菌 LacZ 基因的转基因小鼠所进行的实验显示，新整合的肾细胞中，由骨髓细胞分化而来的仅占 8.3﹪，或者根本不存在。大部分增生的肾小管上皮细胞来自宿主自身。这些结果表明，肾小管再生是通过存活的肾上皮细胞去分化和增生而完成的。最近 Humphreys 等[15]在缺血再灌注动物模型上的研究结果进一步支持上述理论。

尽管有关骨髓来源细胞整合的研究结果尚不一致，但公认的是，骨髓来源细胞能有效地改善肾脏功能。在小鼠肾小球肾炎模型中，骨髓单个核细胞注入肾动脉后，能促进肾脏再生，这主要是骨髓来源细胞进入血管内皮内层和产生了血管生成因子的共同作用的结果。大量研究也表明，利用G-CSF、巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colony-stimulating factor，m-CSF）和干细胞因子（stem cell factor，SCF）进行患者自身骨髓干细胞动员，也能改善肾脏功能[16-17]。这类研究大多显示，这是在缺血或毒性损伤后传递（或发送）生长因子，从而改善肾功能，研究者认为肾功能的改善是促进细胞增生和减少凋亡，同时减少中性粒细胞浸润。并不是所有实验结果均支持上述结论。Li 等[18]将未处理的雄性骨髓细胞输注到雌性受者，骨髓细胞与近曲小管、升支、远曲小管和集合管的整合，并未改善肾功能。他们认为全骨髓可能仅对肾小球损伤有效。骨髓也能作为 α-SMA（+）间质成纤维细胞的来源之一[18-19]，这种成纤维细胞在肾纤维化发病过程中参与细胞外基质的形成，骨髓来源细胞进入肾间质后，有可能导致肾脏纤维化，这需要引起足够重视。

最近关注于干细胞因子(stem cell factor,SCF) 和G-CSF 在单侧输尿管梗阻动物模型中的作用研究，发现增加骨髓动员并不会影响肾损伤、纤维化或炎症细胞聚集[20]。不过，骨髓能为某些肾损伤疾病提供体液修复已得到公认。那么，是骨髓中的什么细胞具有体液修复作用？现在有大量的研究工作关注调节性免疫细胞在自身免疫性疾病、恶性肿瘤和移植耐受中的作用。肾脏炎症可能是一系列损伤的后果，以肾小球或肾小管间质内炎性白细胞渗出为特征。肾小球肾炎明显具有这一特点，公认是免疫介导的。最近各种不同肾损伤模型的研究已经证实，调节性 T 细胞、M2 巨噬细胞、肥大细胞和树突状细胞在肾小球和肾小管间质炎症中具有保护作用[21]。中性粒细胞和T 细胞在缺血再灌注后急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）发生中发挥非常重要的作用，但是对巨噬细胞的作用知之甚少。在缺血性急性肾衰和单侧输尿管梗阻动物模型中，巨噬细胞的清除能减轻肾损伤程度，具体作用包括减轻炎症，减少肾小管上皮细胞凋亡，以及减轻肾小管坏死严重程度。相反，核因子 kb是巨噬细胞功能分化的调节因子，它的抑制能重编程巨噬细胞，使它们产生强烈的抗炎作用，巨噬细胞将按经典途径被激活，并在体内发挥抗肾小球炎症的作用[22]。此外，用特殊细胞因子在体外对巨噬细胞处理证实，按经典途径激活的 M1 巨噬细胞可加重阿霉素肾病的慢性炎症，而活化的 M2 巨噬细胞则减轻组织学破坏和功能损伤[23]。

二、MSCs

大量研究显示，骨髓间充质干细胞在肾损伤后再生过程中起主要的作用。Herrera 等[24]给C57/BL6小鼠肌肉注射丙三醇诱导急性肾功能衰竭后，灌注 GFP (+)间充质干细胞，可见 GFP (+)间充质干细胞集中分布于肾小管上皮，并表达细胞角蛋白。Morigi 等[25]发现接受骨髓间充质干细胞治疗的小鼠肾皮质切片中，MSCs 不仅可以向肾小管上皮细胞方向分化，并且，肾小管细胞增长速度较未接受 MSCs 治疗组快 4 倍，说明 MSCs 可以加速肾小管上皮细胞的再生。

Morigi 等[26]首先分析 MSCs 的肾保护作用，证实了人骨髓间充质干细胞治疗延长存活率的潜能。他们将人骨髓间充质干细胞移植给伴发非肥胖糖尿病的严重联合免疫缺陷病（nonobese diabetic-serious combined immunodeficiency disease，NOD-SCID）小鼠，并以顺铂诱导急性肾损伤，结果发现MSCs能明显地促进近曲小管细胞增殖，减少肾小管凋亡、坏死的数目和范围，加快肾功能恢复。84﹪的骨髓间充质干细胞定植在肾小管周围区域，其余均匀分布在肾小管和肾小球。更进一步的是，接受间充质干细胞治疗的小鼠存活率第7天为 50﹪，第14天仍有 34﹪，而对照组在第7天即已全部死亡。说明骨髓间充质干细胞不仅能保护急性肾损伤后的肾脏结构与功能，还有延长存活率的可能。

Herrera 等[24]在甘油诱导的小鼠急性肾衰模型观察到，骨髓间充质干细胞能转分化为肾小管上皮细胞，促进肾小管上皮增生。Qian 等[27]证明，将人骨髓间充质干细胞与受损的小鼠肾脏组织共培养，能在体外使 MSCs 转分化为肾小管上皮样细胞，并高表达肾脏标志物细胞角蛋白 18 和水通道蛋白-1。Choi等[28]还发现，人骨髓间充质干细胞能特异性归巢至受损肾脏组织，并转分化为肾小管上皮细胞，表达水通道蛋白-1和甲状旁腺激素受体-1。此外，慢性肾衰模型的组织学证据显示，骨髓间充质干细胞治疗有助逆转肾小球硬化，改善肾功能，减轻肾脏损伤。Togel等[29]认为，自体和异基因 MSCs 治疗急性肾损伤是安全有效的，能减轻后期肾脏纤维化，防止肾功能丧失，在此过程中，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）起了关键性作用。

为了探讨干细胞与肾炎的治疗关系，Hayakawa等[30]将转染 GFP 的小鼠MSCs 移植入实验鼠， 5周后再为其静脉注射响尾蛇蛇毒造成肾炎模型，经免疫电子显微镜检查及免疫组化分析发现，注射蛇毒后l～3 d 内肾小球肾炎病变最重，此时有大量 GFP(+) 的细胞存在于肾小球内，第7天时大部分 GFP(+) 的细胞消失，存留的一小部分 GFP(+) 细胞则表达扩增信号，并同时表达一种血管内皮特殊性标志物-血栓调节素，第 7～42 天期间占所有肾小球细胞核总数的比例从 1.31﹪升至 2.24﹪，且这种水平至少稳定 12 个月。第 42 天时肾小球结构已接近正常。提示了 MSCs 能够扩增内皮细胞并参与肾小球重建。其他研究也表明，MSCs 能减轻化学性（甘油和顺铂）和缺血再灌注损伤，参与肾小球内皮细胞和系膜细胞的重构，减轻 Alport 综合征的间质纤维化，减少蛋白尿，加快肾脏形态学修复和功能恢复过程。2008年3月以来，有5项 MSCs 临床试验正在进行中，研究对象涉及心脏术后急性肾损伤、亚临床排斥反应、狼疮性肾炎、活体肾移植和慢性移植物肾病。

目前对 MSCs 的肾脏修复机制存在不同意见。多数学者认为被修复的肾小管细胞中仅有一小部分是骨髓来源的 MSCs 。Mark 等[31]为叶酸诱导的肾脏损害的小鼠移植入正常鼠的骨髓干细胞，在移植术后 2、4、8周分别观察到受者受损肾间质及肾小球或新生肾小球胚芽中有大量来源于供者的细胞，但它们大部分表达为白细胞特征抗原 CD45，并且形态学也显示为白细胞，模型中几乎未发现供者源性的肾小管细胞。所以，认为这些来源于供者的骨髓干细胞可能只是起到表达特异信息，促进其修复的作用，此前一些实验认为存在上皮细胞直接替代，实际上也许只是细胞融合。Togel等[32]用荧光标记 MSC 进行移植，仅移植术后 1～2 d 内，在肾脏的微血管部位检测到移植的细胞，第3天没有检测到移植细胞分化为肾小管上皮细胞和内皮细胞；而在移植 24 h 后，可检测到炎症因子 IL-1β、TNF-α、IFN-γ 水平的降低，抗炎因子 IL-10、碱性成纤维细胞生长因子（basicfibroblast growth factor，BFGF）、转化生长因子（transforming growth factor-α，TGF-α）和Bcl-2 水平的升高，提示 MSCs 对肾脏的修复作用不是通过直接分化为肾小管上皮细胞，而是依赖旁分泌复杂调控，影响受损肾脏的微环境，减轻损伤肾脏的炎症反应，刺激残存的肾小管细胞去分化、增殖、迁移，以及最终分化为成熟的上皮细胞，保护肾脏功能。

最近的研究显示，MSCs 是通过提供旁分泌和(或)内分泌因子，来发挥对肾损伤的修复作用。Bi等[33]为旁分泌和内分泌过程提供了研究证据，所选用的模型是顺铂诱导的肾损伤。该研究显示，仅经腹腔内注射 MSCs 培养基即可获得明显的MSCs修复作用，说明 MSCs 产生的体液因子是肾修复所必需的，而不仅仅是 MSCs 本身。Imberti 等[34]认为这种体液因子是胰岛素样因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF1），而Bi等则将其归功于肝细胞因子（hepatocyte growth factor，HGF）、IGF1 和表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）。Togel等[35]报道 MSCs 所提供的肾保护作用，最关键的因子是VEGF。所有这些生长因子在肾脏中均有内生性来源，那为什么肾修复能自发性产生，答案也许是肾损伤后存在炎症环境。事实上，MSCs 的肾修复作用也可能是多因素的，可能包括表达抗凋亡因子，促进增生和缓解炎症反应。

全身和局部的炎症状态会影响 MSCs 定植至受损部位，因为 MSCs 表达大量酪氨酸激酶生长因子 CC 和CXC 化学增活素的受体[36]。研究表明，造血干细胞表达 SDF-1 受体[37]，人肾祖细胞表达CXCR4 和CXCR7[38]，组织受伤后干细胞衍生因子SDF-1上调，将导致造血干细胞和人肾祖细胞迁入，其中 CXCR4 和CXCR7 起着最基本的作用[37-38]，而先前认为 CD44/透明质酸的相互作用，会使外源性 MSCs 迁移至受损的肾小管周围区域，并促进肾脏再生[39]。

MSCs 免疫原性低，能够逃避宿主的免疫监视系统，在宿主体内长期存活，还能够抑制树突状细胞成熟，抑制 T 细胞增殖，是一类免疫特许细胞，避免了人体同种异体排斥反应，加上 MSCs 免疫调节优势，尽管 MSCs 的体内作用可能小于体外，但免疫豁免状态增加了将其用于任一受者的可能性。利用 MSCs 进行肾修复的另一重要优点是它能迁移至受损的肾脏部位。Herrera 等[39]发现受损肾脏透明质酸表达增加，导致 MSCs 的迁移，因为MSCs表达透明质酸（HA）、CD44受体。从缺乏 CD44 的小鼠分离出来的MSCs，不能定居至受损肾脏，因此，不能对损伤起到保护作用。

MSCs 也能从自体获得，包括肾病患者，还可让其携带已知的有益于肾脏修复的基因，成为一理想的载体。以往的研究证明，组织激肽释放酶具有肾损伤的保护作用，最近，Hagiwara等[40]报道，使 MSCs 过度表达人体组织激肽释放酶，这些修改后的 MSCs 表现出较单独 MSCs 更良好的保护作用。这类“基因转染技术”已被成功地用于提高那些被注入到梗塞心肌中的 MSCs 的存活率。研究发现，用溶血红素加氧酶( heme oxygenase-1,HO-1)转导后的 MSCs 修复能力更强[41]。在缺血再灌注损伤或化学性诱导的急性肾损伤动物模型的实验研究中，MSCs 转染后已经显示出一致的改善作用，但在慢性损伤模型中的有效性尚不清楚。有些研究发现 MSCs 转染对肾小球肾病模型有改善作用。但对严重的急性肾损伤，MSCs 转导（修饰）后3个月，并未发现长期纤维化反应的证据。

值得注意的是，一些针对慢性肾小球肾炎模型所进行的研究显示，与 MSCs 注射相关的有益作用可能被某些副作用所抵消，如长期的肾小球内的 MSCs 岐分化为脂肪细胞，以及伴随的肾小球硬化[42]。另外一些研究表明，在肾小球损伤模型中，MSCs 并无益处。Ninichuk 等[43]利用小鼠Alport 综合征模型，输注提纯的 MSCs，结果发现，虽然 MSCs 确实能减轻间质纤维化，但并不能防止纤维化进展。目前，MSCs 对肾脏的保护机制尚不明确，究竟是 MSCs 与受损细胞的直接整合，还是 MSCs 能分化为肾小管上皮细胞，或者通过促进肾脏分泌具有保护作用的各种因子，或刺激残留的肾小管细胞增生，均有待进一步的研究。

三、胚胎干细胞

胚胎干细胞是从胚泡内细胞团发育而来的，具有无限制自我更新和分化的潜能。有关胚胎干细胞的利用一直存在技术，以及伦理和道德问题。就技术而言，体内注射这类多能干细胞会产生畸胎瘤。Yamamoto 等[44]证实，向裸鼠腹膜内注射未分化胚胎干细胞，可形成畸胎瘤，瘤内存在后肾间充质相关结构。但是，Steenhard 等[45]报道，50﹪的胚胎肾小管整合未分化胚胎干细胞后，并未形成畸胎瘤。

Kim和Dressler[46]发现鼠胚胎干细胞在视黄酸、苯丙酸诺龙和成骨蛋白-7（bone morphogenetic protein-7，BMP7）的刺激下，可直接分化为肾祖细胞，且注入胚胎肾培养体系后，这些细胞能与肾小管上皮整合在一起[47]。将胚胎干细胞直接注射进入鼠胚胎肾培养体系，也能使胚胎干细胞分化的肾小管表达 Na+K+ATP酶和近曲小管细胞标志物[45]，而裸鼠腹腔内注射胚胎干细胞，则会形成畸胎瘤，该瘤包含后肾间充质相关结构[48]。Yamamoto等[48]在胚状体外生性疣以及将胚状体移植给成年鼠后所形成的畸胎瘤中，均检测出早期肾发育基因的表达。然而，胚胎干细胞技术的临床应用受到阻碍，因为存在致瘤风险，以及法律与伦理问题。一项最新研究显示，从人羊水中分离出来的干细胞注入胚胎鼠肾后，能形成早期肾单位结构（肾囊、S-和逗点状体）[49]。此类细胞能避开胚胎干细胞相关的伦理问题。但在应用这类干细胞，以及处理同种异体干细胞的免疫排斥方面，依然存在困难。

四、重编程细胞

诱导多潜能干细胞(induced pluripotent stem cell,iPS)技术是干细胞研究领域近年来所取得的重大突破，路君[50]对该项技术相关内容作了详细介绍，本文不作赘述。iPS 诱导技术自诞生以来就备受瞩目，随着研究的不断深入，iPS 的诱导方法被逐渐优化，不断取得重大技术突破。由于iPS 不需要卵母细胞或胚胎，在技术和理论上比其他细胞去分化的方法更有优势，短短几年时间，制备用于疾病研究及治疗的干细胞已成为可能，为再生医学开辟了崭新的研究领域。可以预见，在不久的将来，人们将有能力完成干细胞与体细胞的可逆转换，并为患者个性化定制干细胞治疗方案。

肾脏也许将成为细胞治疗的主要适应证之一。肾单位是肾的基本功能单位，在疾病中通常会受到严重损伤。理想的情况是创造肾单位的祖细胞，重演肾单位的发育及重建。虽然没有证据表明，在产后的人肾中有残余的肾再生区域，但仍存在通过重编程将终末的成人肾细胞逆转为生肾带的可能性。有充分的证据认为，肾小管上皮细胞在体外可重新转分化[51]，这一现象与有肾脏疾病的体内表现一致。

五、存在问题与展望

尽管人们在干细胞治疗肾脏疾病方面的作用作了广泛的研究，取得了相当大的进展，但至今仍有许多技术障碍。究竟选用何种干细胞也是个很难回答的问题；干细胞的定位和作用机制仍然不清楚；干细胞进入血循环后，如何通过肾小球基底膜屏障到达靶部位进行分化和修复，也是有待解决的问题。将干细胞注入脉管系统需要避免被脉管中的其他器官捕获，细胞需要具备定植能力。已经确定，至少有一些干细胞可以脱离脉管系统，但是干细胞在组织中出现，也并不意味者其有功能。或许，只有在这些从干细胞分化得来的肾细胞能通过生物工程的手段进行改造或者制造新生器官的时候，才具有真正的价值。

由于骨髓干细胞较易获得，因此仍是自体细胞替代治疗的一个重要来源，更多的研究应该侧重于骨髓干细胞种类、剂量和移植部位的选择。另外困扰干细胞治疗发展的一个主要问题就是免疫排斥。虽然干细胞具有低免疫源性，但仍然存在着免疫排斥反应，故如何避免免疫排斥反应的影响，提高移植干细胞的存活率是最需要解决的问题。针对 MSCs 的免疫抑制作用是否更易诱发机体发生肿瘤和感染等的研究尚待补充。

目前的研究大多数采用动物模型，但由于研究的目的是用于治疗人类肾病，所以动物实验和人类状况的相关性究竟怎样，还有待探讨。开展的临床研究主要集中在 IgA 肾病及一些继发性肾脏疾病，如狼疮性肾炎和淀粉样变肾损害、转移性肾细胞癌等中应用，且大多都处于探索阶段。清楚的是，进展将依赖于对正常肾发育和肾组织更新以及其对损伤反应的深入理解。肾脏疾病也许是干细胞治疗的最佳适应证。随着干细胞的不断深入，必将为肾脏疾病的治疗提供一个全新的策略，并很有可能完全改变肾脏疾病的结局。

1 Huls M,Russel FG,Masereeuw R.Insights into the role of bone marrow-derived stem cells in renal repair[J].Kidney Blood Press Res,2008,31(2):104-110.

2 Imasawa T,Nagasawa R,Utsunomiya Y,et a1.Bone marrow transplantation attenuates murine IgA nephropathy:role of a stem cell disorder.Kidney Int[J].1999,56(5):1809-1817.

3 Fang TC,Otto WR,Rao J,et al.Haematopoietic lineage-committed bone marrow cells,but not cloned cultured mesenchymal stem cells,contribute to regeneration of renal tubular epithelium after HgCl 2 -induced acute tubular injury[J].Cell Prolif,2008,41(4):575-591.

4 Kale S,Yarihaloo A,Clark PR,et a1.Bone marrow stem cells contribute to repair of the ischemically injured renal tubule[J].J Clin Invest,2003,112(1):42-49.

5 Lin F,Cordes K,Li L,Hood L,et a1.Hematopoietic stem cells contribute to the regeneration of renal tubules after renal ischemia-reperfusion injury in mice[J].J Am Soc Nephrol,2003,14(5):l188-1l99.

6 Poulsom R,Forbes SJ,Hodivala-Dilke K,et a1.Bone marrow contributes to renal parenchymal turnover and regeneration[J].J Pathol,2001,195(2):229-235.

7 Gupta S,Verfaillie C,Chmielewski D,et al.A role for extrarenal cells in the regeneration following acute renal failure[J].Kidney Int,2002,62(4):285-290.

8 Togel F,Isaac J,Hu Z,et a1.Renal SDF-l signals mobilization and homing of CXCB4-positive cells to the kidney after ischemic injury[J].Kidney Int,2005,67(5):1772-1784.

9 Zhang Y,Woodward VK,Shelton JM,et a1.Ischemia-reperfusion induces G-CSF gene expression by renal medullary thick ascending limb cells in vivo and in vitro.Am J Physiol Renal Physiol,2004,286(6):FI193-Fl201.

10 Ito,Suzuki A,Imai E,et a1,Bone marrow is a reservoir of repopulating mesangial cells during glomerular remodeling[J].J Am Soc Nephrol,2001,12(12):2625-2635.

11 ImasawaT,UtsunomiyaY,Kawamura T,et a1.The potential of bone marrow-derived cells to differentiate to glomerular mesangial cells[J].J Am Soc Nephrol,2001,12(7):1401-1409.

12 Duffield JS,Park KM,Hsiao LL,et a1.Restoration of tubular epithelial cells during repair of the post-ischemic kidney occurs independently of bone marrow-derived stem cells[J].J Clin Invest,2005,l15(7):l743-1755.

13 Held PK,Al-Dhalimy M,Willenbring H,et al.In vivo genetic selection of renal proximal tubules[J].Mol Ther,2006,13(1):49–58.

14 Duffield JS,Park KM,Hsiao LL,et al.Restoration of tubular epithelial cells during repair of the postischemic kidney occurs independently of bone marrow-derived stem cells[J].J Clin Invest,2005,115(7):1743-1755.

15 Humphreys BD,Valerius MT.Kobayashi A,et al.Intrinsic epithelial cells repair the kidney after injury[J].Cell Stem Cell,2008,2(3):284-291.

16 Iwasaki M,Adachi Y,Minamino K,et al.Mobilization of bone marrow cells by GCSF rescues mice from cisplatininduced renal failure,and M-CSF enhances the effects of G-CSF[J].J Am Soc Nephrol,2005,16(3):658-666.

17 Stokman G,Leemans JC,Claessen N,et al.Hematopoietic stem cell mobilization therapy accelerates recovery of renal function independent of stem cell contribution[J].J Am Soc Nephrol,2005,16(6):1684-1692.

18 Li J,Deane JA,Campanale NV,et a1.The contribution of bone marrow-derived cells to the development of renal interstitialfibrosis[J].Stem Cells,2007,25(3):697-706.

19 Broekema M,Harmsen MC,van Luyn MJ,et al.Bone marrow-derived myofibroblasts contribute to the renal interstitial myofibroblast population and produce procollagen I after ischemia/reperfusion in rats[J].J Am Soc Nephrol,2007,18(1):165-175.

20 Stokman G,Leemans JC,Stroo I,et al.Enhanced mobilization of bone marrow cells does not ameliorate renalfibrosis[J].Nephrol Dial Transplant,2008,23(2):483-491.

21 Lee VW,Wang YM,Wang YP,et al.Regulatory immune cells in kidney disease.Am J Physiol Renal Physiol[J].2008,295(2):335-342.

22 Wilson HM,Chettibi S,Jobin C,et a1.Inhibition of macrophage nuclear factor-kappaB leads to a dominant antiin flammatory phenotype that attenuates glomerular in flammation in vivo[J].Am J Pathol,2005,167(1):27-37.

23 Wang Y,Wang YP,Zheng G,et al.Ex vivo programmed macrophages ameliorate experimental chronic in flammatory renal disease[J].Kidney Int,2007,72(3):290-299.

24 Herrera MB,Bussolati B,Bruno S,et al.Mesenchymal stem cells contribute to the renal repair of acute tubular epithelial injury[J].Int J Mol Med,2004,14(6):1035-1041.

25 Morigi M,Imberti B,Zoia C,et a1.Mesenehymal stern cells are renotropie,helping to repair the kidney and improve function in acute renal failure[J].J Am Soc Nephrol,2004,15(7):1794-1804.

26 Morigi M,Introna M,Imberti B,et al.Human bone marrow mesenchymal stem cells accelerate recovery of acute renal injury and prolong survival in mice[J].Stem Cells,2008,26(8):2075-2082.

27 Qian H,Yang H,Xu W,et al.Bone marrow mesenchymal stem cells ameliorate rat acute renal failure by differentiation into renal tubular epithelial-like cells[J].Int J Mol Med,2008,22(3):325-332.

28 Choi S,Park M,Kim J,et al.The role of mesenchymal stem cells in the functional improvement of the chronic renal failure[J].Stem Cells Dev,2009,18(3):521-529.

29 Togel F,Cohen A,Zhang P,et al.Autologous and allogeneic marrow stromal cells are safe and effective for the treatment of acute kidney injury[J].Stem Cells Dev,2009,18(3):475-485.

30 Hayakawa M,Ishizaki M,Hayakawa J,et a1.Role of bone marrow cells in the healing process of mouse experimental glomerulonephritis[J].Pediatr,2005,58(2):323-328.

31 Szczypka MS,Westover AJ,Clouthier SG,et a1.Rare Incorporation of Bone Marrow Derived Cells Into Kidney After Folic Acid-Induced Injury[J].Stem Cells,2005,23(1):44-54.

32 Togel F,Hu Z,Weiss K,et a1.Amelioration of Acute Renal Failure by Stem Cell Therapy-Paracrine Secretion Versus Transdifferentiation into Resident Cells[J].J Am Soc Nephrol,2005,16:1153-1163.

33 Bi B,Schmitt R,Israilova M,et a1.Stromal cells protect against acute tubular injury via an endocrine effect[J].J Am Soc Nephrol,2007,18(9):2486-249.

34 Imberti B,Morigi M,Tomasoni S,et al.Insulin-like growth factor-1 sustains stem cell mediated renal repair[J].J Am Soc Nephrol,2007,18(11):2921-2928.

35 Togel F,Weiss K,Yang Y,et al.Vasculotropic,paracrine actions of infused mesenchymal stem cells are important to the recovery from acute kidney injury[J].Am J Physiol Renal Physiol,2007,292(5):F1626-F1635.

36 Ponte AL,Marais E,Gallay N,et al.The in vitro migration capacity of human bone marrow mesenchymal stem cells: comparison of chemokine and growth factor chemotactic activities[J].Stem Cells,2007,25(7):1737-1745.

37 Togel F,Isaac J,Hu Z,et al.Renal SDF-1 signals mobilization and homing of CXCR4-positive cells to the kidney after ischemic injury[J].Kidney Int,2005,67(5):1772-1784.

38 Mazzinghi B,Ronconi E,Lazzeri E,et al.Essential but differential role for CXCR4 and CXCR7 in the therapeutic homing of human renal progenitor cells[J].J Exp Med,2008,205(2):479-490.

39 Herrera MB,Bussolati B,Bruno S,et al.Exogenous mesenchymal stem cells localize to the kidney by means of CD44 following acute tubular injury[J].Kidney Int,2007,72(4):430-441.

40 Hagiwara M,Shen B,Chao L,et a1.Kallikrein-modified mesenchymal stem cell implantation provides enhanced protection against acute ischemic kidney injury by inhibiting apoptosis and inflammation[J].Hum Gene Ther,2008,19(8):807-819.

41 Tang YL,Tang Y,Zhang YC,et a1.Improved graft mesenchymal stem cell survival in ischemic heart with a hypoxia-regulated heme oxygenase-1 vector[J].J Am Coll Cardiol,2005,46(7):1339-1350.

42 Kunter U,Rong S,Boor P,et al.Mesenchymal stem cells prevent progressive experimental renal failure but maldifferentiate into glomerular adipocytes[J].J Am Soc Nephrol,2007,18(6):1754-1764.

43 Ninichuk V,Gross O,Segerer S,et al.Multipotent mesenchymal stem cells reduce interstitialfibrosis but do not delay progression of chronic kidney disease in collagen4α3-deficient mice[J].Kidney Int,2006,70(1):121-129.

44 Yamamoto K,Cui L,Johkura K,et al.Branching ducts similar to mesonephric ducts or ureteric buds in teratomas originating from mouse embryonic stem cells[J].Am J Physiol Renal Physiol,2006,290(1):52-60.

45 Steenhard BM,Isom KS,Cazcarro P,et a1.St John PL,et al.Integration of embryonic stem cells in metanephric kidney organ culture[J].J Am Soc Nephrol,2005,16(6):1623-1631.

46 Kim D,Dressler GR.Nephrogenic factors promote differentiation of mouse embryonic stem cells into renal epithelia[J].J Am Soc Nephrol ,2005,16(12):3527-3534.

47 Sagrinati C,Ronconi E,Lazzeri E,et al.Stem-cell approaches for kidney repair: choosing the right cells[J].Trends Mol Med,2008,14(7):277-285.

48 Yamamoto M,Cui L,Johkura K,et al.Branching ducts similar to mesonephric ducts or ureteric buds in teratomas originating from mouse embryonic stem cells[J].Am J Physiol Renal Physiol,2006,290(1):F52-F60.

49 Perin L,Giuliani S,Jin D,et al.Renal differentiation of amniotic fluid stem cells.Cell Prolif,2007,40(6):936–948.

50 路君.诱导多潜能干细胞在疾病研究及治疗中的应用前景[J/CD].中华细胞与干细胞移植:电子版,2009,1(1):114-120 .

51 Rastaldi MP.Epithelial–mesenchymal transition and its implications for the development of renal tubulointerstitialfibrosis.[J].J Nephrol,2006,19(4):407-412.