血管紧张素受体抑制剂的分类及临床应用进展

陈 敏 郑仁礼 祁 珊

（湖北医药学院附属随州市中心医院药剂科，湖北随州 441300）

血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）为强效血管收缩剂，是肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）中最重要的活性激素，在高血压的生理病理中起着主要作用。AngⅡ受体至少存在2种亚型，即AT1和AT2， AngⅡ对AT1受体具有高度选择性，比AT2受体高300倍。AT1受体拮抗剂可抑制AngⅡ介导的血管收缩，同时也抑制AngⅡ介导的肾小管钠、水重吸收；抑制RAAS对压力感受器的反射调控，对交感神经兴奋具有抑制作用。AT1受体拮抗剂与ACEI的区别在于前者是受体水平的阻滞而非ACE途径的阻断，与ACEI相比，AT1受体拮抗剂作用更专一，不影响缓激肽等系统，不具有ACEI的某些副作用（如咳嗽等），可以选择性阻滞AngⅡ与AT1受体结合，所以降压作用更为完全[1-2]；AT1受体拮抗剂对肾功能具有保护作用，其作用机制主要是通过调节AngⅡ与受体结合所产生的生物效应而实现，AT1受体拮抗剂可拮抗AngⅡ所致的肾血管收缩，使入球小动脉和出球小动脉阻力同时下降，增加有效肾血浆流量而对肾小球滤过率无影响。因此，AT1受体拮抗剂被广泛应用于高血压治疗，目前上市的AT1受体拮抗剂可分为3大类，本文对其分类及临床应用进展做一阐述。

1 二苯四咪唑类

1.1 氯沙坦

氯沙坦是第1个应用于临床的沙坦类抗高血压药，它的降压作用与非洛地平、依那普利相近，降低舒张压的作用较卡托普利更佳。氯沙坦还可与利尿剂、钙拮抗剂、β受体阻滞剂合用，它在体内代谢后迅速生成羧酸化合物（EXP3174）而起作用，降压平稳、长效，抑制左室肥厚、改善心衰、具有肾脏保护和预防脑卒中作用，对老年人或有肾功能不全的高血压患者尤为适合[3]。氯沙坦的不良反应轻微，常见有头痛、头晕、不足1%的患者发生与剂量有关的体位性低血压，还有出现腹泻、偏头痛、荨麻疹的报道。近年来，有关氯沙坦应用于轻中度高血压的大型试验时有报道。Weber等[4]利用动态血压监测（ABPM）观察了氯沙坦的降压疗效，结果显示50～100mg氯沙坦可产生持续24h的平稳降压效果，且降压作用与人体血压自然的昼夜节律相一致；在对照临床试验中，首剂极少发生低血压，且终止治疗不引起血压的突然反弹；但对严重高血压患者来说，需要加用其他药物（如利尿剂）以达到更好的降压疗效，在现有的AT1受体拮抗剂中，氯沙坦是唯一可以降低血中尿酸浓度的药物，其用于有高尿酸的高血压患者的治疗有特殊意义[5]。

1.2 替米沙坦

替米沙坦是拥有独特化学结构的药物，它特有的异芳香修饰基团使该药脂溶性很强，具有很好的组织穿透性，同时与AT1受体的亲合力增强，从而使其对血管紧张素Ⅱ的拮抗作用更为强大，可有效控制血压长达24h，尤其可良好控制清晨高血压，副作用少且耐受性好，其突出特点是在治疗高血压的同时还可保护靶器官，并可防治相关的伴发疾病，适用于对其他降压药物不能耐受或过敏的高血压患者[6]。

1.3 伊贝沙坦

伊贝沙坦是一种长效的AT1受体拮抗剂，本品及其代谢产物约78%经胆汁排泄，22%经肾清除，因此，伊贝沙坦用于肝、肾损害患者无需调节剂量，其药动学不发生改变，尤其适用于老年人。伊贝沙坦与氯沙坦、维沙坦两药相比具有更强、更持久的拮抗AT1受体作用，其肾保护作用与降压作用无直接相关[7]。

1.4 坎地沙坦

坎地沙坦与受体的结合及解离都比较缓慢，其解离率比氯沙坦、缬沙坦、伊贝沙坦等其他 AngⅡ受体拮抗剂慢5倍以上，是沙坦类药物中对 AT1亲合力最高和抗高血压效力最强的药物，其强大的血管收缩抑制作用是基于对受体的紧密结合与缓慢解离的基础上的。坎地沙坦长期治疗可逆转左室肥厚，能够降低左室重量指数，可应用于充血性心力衰竭的治疗。临床研究结果显示，坎地沙坦在降压的同时可使患者的肾血流量增加，肾血管阻力明显下降，显示出良好的肾脏保护作用；对心率、射血量和心输出量也无明显改变，并且不影响患者的血糖水平或血清脂质水平，并且能提高患者对胰岛素的敏感性。故坎地沙坦适用于老年人、肾功能不全或伴有糖尿病的高血压患者，对轻中度肝功能受损的患者，不必调整剂量。与ACEI相比，坎地沙坦依从性好，咳嗽和血管性水肿等不良反应发生率低，头痛、头晕、疲劳等不良反应的发生率与安慰剂相似[8]。

2 非二苯四咪唑类

依普沙坦是新一代抗高血压药物，直接作用于AngⅡAT1受体亚型，具有高度选择性，适用于高血压治疗且可完全阻断健康志愿者灌注外源性AngⅡ的升压作用，抑制醛固酮分泌，阻止肾血流量降低，并对效应器起保护作用。肾脏对依普沙坦高度敏感，低浓度即能有效增加肾血流量。依普沙坦主要不良反应有头晕、关节疼痛、鼻塞、胃肠胀气及血中三酰甘油浓度升高。肾功能不全或轻中度肝功能障碍患者慎用；严重肝功能障碍以及孕妇、哺乳期妇女禁用；儿童不宜。依普沙坦与利尿剂及补钾剂存在药物间相互作用。

3 非杂环类

缬沙坦与AT1受体的亲和力比氯沙坦大5倍，但没有证据显示它的作用优于氯沙坦，因此它不适用于重度的动脉高血压；缬沙坦的作用也不比利尿剂和β受体阻滞药更好，5000例患者的临床观察显示，80mg/d缬沙坦抗高血压疗效相当于5mg/d氨氯地平或20mg/d依那普利或5～10mg/d赖诺普利或25mg/d氢氯噻嗪，临床采用缬沙坦加利尿药，可提高疗效，Neutel等应用动态血压监测，评估本品20、80、160、320mg/d的降压效果，结果显示，大于80mg/d剂量的缬沙坦能有效控制24h血压，而不改变血压波动节律[9]。

据报道，AT1受体拮抗剂的不良反应主要表现为：中性粒细胞减少；低血压、心动过速、心悸；腹痛、腹泻、恶心、便秘；总胆红素升高、肝功能转氨酶升高；干咳，但发生率比ACEI小。另外还有味觉异常、无尿少尿以及偶有血管神经性水肿等不良反应的报道[10]。

[1] 杨印梅，张丹参.新一类抗高血压药-血管紧张素Ⅱ受体阻断剂[J].张家口医学院学报，2002，19（2）：43.

[2] 苏定冯，缪朝玉，李绍顺.抗高血压新药发展方向[J].中国新药与临床杂志，2002，20（2）：139-142.

[3] 苏伟.氯沙坦的临床应用和不良反应[J].职业与健康，2008，24（21）：2333.

[4] Weber M A，Byyny R L，Pratt H，et al. Blood pressure effects of the angiotensinⅡreceptor blocker，losartan[J]. Arch Intern Med，1995，155：405-411.

[5] Mallion M. Antihypertensive efficacy and tolerability of once daily losartan compared with captopril in patients with mild to moderate essential hypertension[J]. Hypertension，1995，13（suppl）：S35-S41.

[6] 吴仕平.替米沙坦-一个独特的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂[J].重庆医科大学学报，2006， 31（增刊）：86-88.

[7] 奚菁颖，童如镜，宋钟娟，等.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的临床应用进展[J].中国药师，2002，5（5）：308-309.

[8] 吕向群.抗高血压新药坎地沙坦研究进展[J].中国药业，2005，14（5）：78-79.

[9] 张碧玫，余文博.作用于RAAS的抗高血压药研究进展[J].药学进展，2005，29（3）：136-138.

[10] 姜崎霞.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂临床不良反应的评价[J].中国医师杂志，2006，8（7）：1004-1005.