鸟氨酸-瓜氨酸药用组合物对血清泌乳素水平的影响

卢 刚 吴 越 黄礼明 吴 旭 王卫余

（浙江省人民医院，浙江杭州 310014）

随着检测技术的不断提高，高泌乳素血症（hyperprolactinemia，HPL）已成为妇科、内分泌科和神经外科常见的内分泌紊乱性疾病，一般人群的患病率为0.4%，伴有生殖功能失调患者的比例可高达9%～17%，女性的发生率明显高于男性。目前关于HPL的定义和诊断标准均已达成共识，但对于非泌乳素腺瘤的HPL在是否需要治疗方面仍存在诸多争议[1]。笔者对门诊收治的31例非泌乳素腺瘤的特发性HPL患者进行了血清泌乳素（prolactin，PRL）水平的定期检测随访，同时观察鸟氨酸-瓜氨酸药用组合物辅助治疗后患者PRL水平动态变化，评价该药用组合物对降低非泌乳素腺瘤的特发性HPL患者血清PRL水平的作用及其临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

31例患者均为女性，年龄29～51岁。均因月经失调、泌乳原因经PRL检测确定为HPL就诊。其中，既往有两次以上人工流产史的8例，有桥本氏甲状腺炎病史的3例，因患焦虑症和抑郁症服药治疗的4例，高血压长期服药治疗的6例。

1.2 入选条件

31例患者均经头颅MR、乳腺及妇科B超等检查明确无中枢神经系统、内分泌和泌尿生殖系统肿瘤疾患病史，同时明确患者非产后哺乳期，3个月内无人工流产史，无服用溴隐亭等多巴胺受体激动剂治疗或停药3个月以上。

1.3 方法

采用由奥默医药公司提供的专利药用组合物Y235口服蓝衣片（知识产权专利申请号：03117070.6；产品专利号：CN1451426，20101061618；英文名：Blegent；中文名：蓝氧片）。患者签署知情同意和登记随访，服用蓝氧片（剂量：每次两片，早晚各一次）后间隔一个月复查血清PRL，随访3个月。

1.4 实验室检查

均采用天津德普公司生产的DPC-IMMULIT发光仪及配套试剂，采用化学发光法检测血清PRL，部分患者根据病情同期检测性激素全套（卵泡刺激素、黄体生成素、孕酮、睾酮和雌二醇）和甲状腺功能（促甲状腺素和甲状腺激素T3、T4及游离T3、T4）。

2 结果

2.1 内分泌检测结果

血清PRL的正常对照值为：1.20～29.93ng/mL。31例患者就诊时的血清PRL值为36.43～87.16ng/mL，平均67.64ng/ mL，其中血清PRL值低于50ng/mL的患者7例。服用蓝氧片一个月后复查，血清PRL值21.32～69.72ng/mL，平均60.19ng/ mL，其中11例血清PRL值低于50ng/mL；两个月后复查，血清PRL值26.11～56.44ng/mL，平均47.62ng/mL，22例血清PRL值低于50ng/mL；停用蓝氧片1个月后复查，血清PRL值为14.98～52.77ng/mL，平均44.37ng/mL。

2.2 随访结果

31例患者随访3个月后，9例月经基本正常，7例月经延期，其余15例仍月经不规则或闭经。患焦虑症和抑郁症的4例患者中，2例自诉焦虑和抑郁症状有所缓解。3例桥本氏甲状腺炎患者的甲状腺功能测定检查激素水平无进一步减退。同时患有高血压的6例患者中，维持原剂量的降压药物治疗，4例患者的舒张压明显下降，血压基本保持平稳。

3 讨论

PRL的释放和分泌仅受下丘脑泌乳素抑制因子的调控，对女性的生理作用主要包括促进乳腺发育和哺乳期泌乳，任何导致这类生理性释放抑制因子分泌减少或PRL异常分泌增加的因素均可导致HPL的发生，而异常增高的PRL则具有抑制生育和拮抗性腺的作用，可导致卵巢功能的减退。HPL的影响因素众多，除了生理性（妊娠、哺乳、剧烈运动等）、药物性（各种多巴胺受体阻断剂、降压药和避孕药物等）和病理性（内分泌和代谢性疾病、肿瘤）的因素以外，还包括部分所谓特发性的HPL[1-3]。过高的血清PRL水平可以抑制促性腺激素释放素和促性腺激素的分泌和释放，从而抑制性激素的合成及分泌，并因此阻碍卵泡颗粒细胞诱导的芳香化酶活性物质的产生，抑制卵泡刺激素诱导颗粒细胞合成雌激素，临床上多表现为月经异常、不孕和溢乳，严重的可能出现第二性征改变和骨质疏松等。溴隐亭等多巴胺受体激动剂治疗可有效逆转内分泌紊乱的恶性循环，但由于特发性HPL患者常因病因不明不愿接受或无法耐受溴隐亭治疗所致的严重胃肠道反应，月经异常和溢乳等情况可持续反复出现。

研究证实，精氨酸作为一种潜在的内分泌促分泌物质，可以诱导脑垂体释放生长激素和与之分子结构相似的PRL，但对PRL的这种诱导释放并非精氨酸直接作用的结果，而是通过精氨酸在体内通过脱氨基反应生成的一氧化氮或类似的含氮化合物构成的精氨酸-一氧化氮通路所进行的免疫调控实现的[4-5]。PRL的免疫受体存在于胸腺瘤细胞、单核细胞及正常T淋巴细胞和B淋巴细胞，PRL的反应是一种免疫应答而不是直接的免疫刺激。精氨酸对PRL的免疫调控包括内分泌、旁分泌和自分泌机制等多重作用途径，在生理条件下可诱导和增加妊娠和哺乳期妇女体内的PRL释放以促进乳腺的发育和泌乳，而对病理性的PRL异常分泌增加则可能通过上调免疫抑制，下调过高的炎症反应的方式来维持机体的免疫平衡，从而降低PRL的水平[6]。尽管精氨酸免疫作用的分子调节及其机制还有待于进一步的研究，但精氨酸的这种免疫刺激特性对疾病或创伤的治疗无疑具有较高的辅助作用。本研究证实，特发性HPL患者经辅助添加鸟氨酸-瓜氨酸药用组合物后，血清PRL值有明显的下降趋势，随访结果也发现，约1/3的患者月经逐渐恢复正常。近期大量研究表明，精氨酸同时还具有降低脑组织中兴奋性氨基酸的含量及升高抑制性氨基酸的含量的脑保护作用[7]。精氨酸-一氧化氮通路在其他许多疾病的演化过程中也起着极为重要的作用，包括高血压、肿瘤免疫、创伤修复以及糖尿病等[8]。本组研究也发现，6例同时患有高血压的HPL患者中，4例舒张压明显下降，随访期间血压维持稳定。

精氨酸及其代谢产物一氧化氮等在疾病的辅助治疗方面具有重要作用，现已在临床营养中得到广泛应用。专利药用组合物Y235由天然氨基酸和天然中药提取物形成的活性成分与相关辅料混合而成，主要成分包括：鸟氨酸、瓜氨酸、人参皂甙、银杏总黄酮和总内酯以及大枣多糖。其降低HPL患者PRL水平的作用机制主要与鸟氨酸和瓜氨酸在人体内参与精氨酸代谢的尿素循环有关。内源性精氨酸是确保人和动物获得理想生长和维持体内氮平衡所必需的，也是高能物质磷酸肌酸合成原料胍乙酸唯一的氨基来源，并能转化生成瓜氨酸和一氧化氮；瓜氨酸在体内能再循环合成转化为内源性的精氨酸，因此能替代精氨酸促进动物的生长，而鸟氨酸能参与精氨酸的很多生化和药理学过程，但不能替代精氨酸。精氨酸不易经消化道吸收，通过口服专利配比的鸟氨酸和瓜氨酸辅之以天然中药提取的有效成分可以有效地在人体内产生内源性精氨酸，达到预期的药理和辅助治疗作用。

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