黑升麻治疗围绝经期综合征的研究进展

周 丽 刘艳娟

华中科技大学同济医学院附属同济医院中西医结合科,武汉 430030

围绝经期综合征,又称更年期综合征,是指妇女绝经前后由于卵巢功能减退,体内雌激素水平下降,引起的一系列躯体和精神心理症状。主要包括潮热多汗、烦躁易怒、失眠、抑郁、眩晕、记忆力减退、骨质疏松、泌尿生殖道萎缩等症状。其发生率在欧洲国家可高达74%,而在南美洲、拉丁美洲及亚洲,则分别为36%～50%、45%～69%和22%～63%[1]。西医治疗以激素替代疗法(horm one rep lacement therapy,HRT)为主,补充雌激素虽然对治疗更年期综合征,预防心脑血管疾病、骨质疏松症及老年性痴呆均起了很好的效果,但是长期使用HRT可以导致肝功能损害、静脉栓塞、血管疾病,增加子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌患病的风险[2]。因此,寻求有效、安全的药物是目前亟待解决的问题,特别是希望找到甾体激素以外的天然产品,既能改善围绝经期综合征的症状,而且不良反应小、不能增加恶性肿瘤的患病风险。过去几十年,人们已经陆续发现了多种治疗围绝经期综合征的有效的植物药,如:黑升麻(类叶升麻,总状升麻)、牛蒡、黄荆、当归、夜来香(月见草)、亚麻籽、天竺葵、银杏、啤酒花、甘草汁、胡椒、野葛根、蜜蜂花、玛咖、松树皮、益母草、红三叶草、大黄、鼠尾草、大豆、贯叶连翘(金丝桃属植物)、野山芋(薯蓣属)和缬草属植物等。其中,特别是对黑升麻的研究最为广泛和深入。

1 黑升麻的组成

黑升麻(cimicifugae racemosa,CR)是一种生长在北美东部的毛茛科毛茛属植物,美洲印地安土著居民很早就用黑升麻治疗月经失调、围绝经期综合征及其他妇科疾病,其药用部位为根和根茎,其异丙醇或乙醇提取物主要成分为三萜皂苷类、植物甾醇、异阿魏酸、蜂斗菜酸、咖啡酸、水杨酸、糖、鞣酸、长链脂肪酸等,不含芒柄花黄素、山萘酚和木黄酮,因此它不是植物雌激素。

2 黑升麻的主要生理功能

2.1 CR对生殖和内分泌系统的作用

更年期妇女,随着卵巢功能逐渐衰退和消失,体内雌激素水平下降,进而刺激垂体释放促卵泡成熟激素(FSH)和促黄体生成激素(LH)增加,从而使FSH及LH水平均明显升高,下丘脑-垂体-性腺轴平衡失调,出现神经功能紊乱与内分泌失调的症状。连续4周分别给予去势大鼠黑升麻提取物与美雌醇,与去势对照组比较,美雌醇组子宫湿重和子宫指数、血浆雌二醇(E2)水平明显升高,血浆FSH和LH水平明显降低;而黑升麻组血浆FSH和LH水平显著降低,但子宫湿重和子宫指数及血浆E2水平均无明显改变,表明黑升麻没有增加血浆E2水平与刺激子宫内膜增生等不良反应,体现了黑升麻治疗围绝经期综合征的优势[3]。其作用机制可能与其兼有组织选择性雌激素激动剂(在骨骼呈现雌激素样作用)和拮抗剂(在乳腺、子宫内膜呈现抗雌激素作用)的属性有关[4]。

2.2 CR在植物神经系统方面的作用

植物神经功能紊乱及躯体和精神心理症状是围绝经期综合征的重要标志,常见表现为头颈部阵发性潮红,潮热出汗,头晕目眩,头痛,失眠,思想不易集中,情绪复杂多变,烦燥,易怒等。对2 016例45～65岁的更年期妇女的调查发现,服用莉芙敏(黑升麻异丙醇提取物)12个月后,平均库珀曼指数(KM I)较治疗之前下降17.64,患者的精神和植物神经功能紊乱明显改善,其中缓解最明显的症状依次为潮红(-6.31)、出汗(-2.86)、失眠(-2.27)以及焦虑(-2.00)[5]。有研究[6]表明黑升麻能作用于5-羟色胺受体,这可能是缓解潮热症状和改善情绪的作用机制之一。此外,Rhyu等[7]的研究第一次证明了黑升麻含有激动阿片受体的物质。Ream e等[8]采用纳洛酮阻滞和正电子成像术证明了黑升麻对更年期女性有内源性阿片样活性。Cicek等[9]的研究发现,黑升麻提取物可以增强通过γ-氨基丁酸A型受体[GABA(A)]的氯离子电流,从而对γ-氨基丁酸(GABA)起到调释作用,这种正性的调释作用可能有益于缓解围绝经期综合征的精神和植物神经功能紊乱。

2.3 CR在预防骨质疏松中的作用

在成骨细胞中存在雌激素受体,雌激素能降低破骨细胞的活力,抑制骨质的吸收,防止钙从骨骼中游离出来。绝经后妇女卵巢雌激素分泌量的急剧减少是引起骨质中钙流失和骨质疏松的首要原因。骨质疏松引起骨折、腰痛和各系统生理功能下降。虽然黑升麻不是植物雌激素,但黑升麻在骨骼呈现雌激素样作用[4],能够防治由于雌激素不足引起的骨质疏松。Nisslein等[10]通过对人工诱导骨质疏松大鼠的研究发现,黑升麻提取物和雷洛昔芬对抗骨质疏松有着相似的疗效;研究[11]发现,希明婷片(黑升麻提取物)能够降低去卵巢大鼠外周血促肾上腺皮质激素(ACTH)含量,改善去卵巢大鼠骨质疏松情况;也有研究[12]证实三萜皂苷类化合物抑制破骨样细胞(OCLs)的合成及重吸收,从而抑制了破骨的骨质重吸收。

2.4 CR在抑制肿瘤方面的作用

与雌激素类药物相比,CR的一个显著优势在于它不仅不会增加乳癌及子宫内膜癌的风险,而且具有抗癌的作用。首先,黑升麻在升高FSH及LH水平、改善更年期症状的同时,并不增加血清雌激素水平[3],并且对子宫内膜增生及乳腺细胞增生也无刺激作用[13-14]。其次,黑升麻对癌细胞具有抗增殖及诱导凋亡的作用,Rebbeck等[15]对949位乳癌患者及1 524例非乳癌患者的的病例对照研究发现,黑升麻的应用能够显著降低采用H RT患者乳腺癌的发病率(OR为0.39,95%CI为0.22～0.70),并且发现黑升麻具有抗雌激素、抗增殖及抗氧化效应,认为黑升麻可用于乳癌的防治。Guo等[16]的研究发现升麻苷E通过诱导外源性和内源性半胱天冬酶级联反应途径来介导细胞凋亡,这些发现提示升麻苷E可能用来预防癌症;Einbond等[17]证明了黑升麻提取物促进了凋亡基因及抑制细胞周期基因的表达,能够诱导人类乳癌细胞的强烈反应及凋亡,并能够增强化疗抑制乳癌细胞增殖的效果。

2.5 CR对心血管系统的影响

随着雌激素水平的下降,更年期妇女的冠心病、高脂血症、高血压、糖尿病等合并症的发病率呈明显上升[18]。黑升麻异丙醇提取物与低剂量的经皮雌激素(TTSE2)治疗的随机对照研究结果显示:黑升麻异丙醇提取物治疗后总胆固醇(TC)含量无改变,但高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平显著性增加,并且低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平显著下降[19]。M un等[20]研究发现从黑升麻中提取的7,8-二羟基脱氢升麻醇(7,8-DHC)能够上调内皮细胞的过氧化物酶体增生物激活受体γ(PPAR-γ),从而抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)诱导的血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)的表达,但并不抑制细胞黏附分子-1(ICAM-1)的表达,由此推断7,8-DHC可以用于心血管疾患的治疗,如动脉粥样硬化。Moon等[21]的研究也证实黑升麻提取物能够显著减少活性氧的产生,并能上调内皮细胞的PPAR-γ,通过磷脂酰肌醇-3激酶、细胞外信号调节激酶及蛋白激酶C信号途径抑制TNF-α诱导的VCAM-1的表达。

3 黑升麻的临床疗效及安全性评价

Bai等[22]以替勃龙为对照,评价黑升麻异丙醇提取物莉芙敏治疗围绝经期综合征的临床疗效及安全性。临床疗效方面研究显示:分别给予替勃龙及莉芙敏治疗12周后,两组的库珀曼指数差异无统计学意义。安全性方面研究显示:莉芙敏组不良事件发生率明显低于替勃龙组。治疗过程中莉芙敏组未出现阴道出血,替勃龙组17例发生阴道出血(19%,17/90);莉芙敏组乳痛发生率为16%(14/90),替勃龙组为36%(32/90)。莉芙敏组治疗前后子宫内膜厚度没有明显改变,而替勃龙组子宫内膜厚度却明显增厚。研究表明:莉芙敏是治疗更年期综合征的有效、安全的植物制剂,其疗效与替勃龙相似,但是不良反应发生率低于替勃龙。

4 结论

黑升麻能较好地缓解围绝经期症状,并能减少雌激素替代疗法所产生的不良反应。国内外对黑升麻提取物的认识逐渐深入,这个现代标准植物药越来越受到人们的青睐。与此同时,以植物药为主的自然疗法也备受关注。中医药治疗围绝经期综合征有着丰富的经验和较好的临床疗效,特别是中医复方,但缺少大样本的临床观察和深入的研究,缺少规范的诊治,临床报道多而实验研究少,个案报道多而双盲对照研究少,极大地影响了中医药的临床应用。因而,在今后的研究过程中,如果进行大样本、多中心的科学研究,形成统一的临床辨证分型,从而制订科学的适合中医的围绝经期综合征诊断和疗效判定标准,并充分利用现代的先进科学技术,筛选出高效、速效的专方专药,进行剂型及给药途径的改革,将能更进一步地提高中医药改善围绝经期综合征的临床疗效。

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