米非司酮治疗妇产科疾病的研究进展

(广西扶绥县人民医院,广西 扶绥 532100 E-mail：hyp1969@126.com)

米非司酮是一种新型的抗孕激素,于1980年首次合成并逐渐广泛应用于临床,取得良好的治疗效果,目前已成为终止早、中期妊娠的主要药物,另外在稽留流产、子宫内膜异位症、避孕及子宫肌瘤的治疗中也逐步被应用,而对妇产科恶性肿瘤的实验研究已广泛开展。笔者就近年来米非司酮在妇产科疾病的治疗进展做一综述。

1 终止早、中期妊娠

近年来米非司酮已广泛用于终止早、中期妊娠,由最初是单纯口服到配伍使用米索前列醇(MP),给药途径为经阴道或口服。临床研究证明[1]米非司酮的预处理能增加子宫对前列腺素的敏感性,可在使用后36～48h达到最大效果。对妊娠天数不同的早孕妇女进行了药物流产疗效观察,发现妊娠≤49天者口服米非司酮成功率最高。杜瑞燕[2]应用米非司酮配伍MP阴道后穹窿给药,结果终止8～10周妊娠总有效率为91.7%。与钳刮手术进行流产后阴道出血量的比较研究显示,钳刮组出血量为(71±39)ml,米非司酮组为(38±15)ml,两组比较差异有高度显著性(P＜0.01),米非司酮组出血明显较少[3],另有研究[4]发现应用米非司酮与双炔失碳酯复方制剂比米非司酮配伍MP的药物流产后子宫出血量更少,而流产率更高。最新的动物研究[5]显示米非司酮可使早孕猕猴腺垂体-肾上腺皮质的GF表达下降,提示其抗糖皮质激素的作用可能是米非司酮终止早期妊娠的机制之一。

米非司酮配伍MP有效用于终止中期妊娠的临床报道越来越多,目前国内多采用四日用药法,米非司酮用量一般150～200mg,MP用量平均为1 200～1 600μ g,成功率可达到 90%以上。刘小萍等[6]研究发现只要剂量在150mg以上就能达到阻断体内孕酮受体与孕激素的结合,米非司酮不同的口服方式对终止中期孕娠成功率无影响,而配伍MP阴道给药较口服扩张宫颈作用更强,宫缩早、起效快。邓元琪等[7]对比研究发现米非司酮配伍MP在孕13～17周引产时间明显优于羊胎膜腔注射依沙吖啶配合冰水水囊引产,但水囊引产出血量较少;也有学者[8]研究发现米非司酮配伍MP用于中期妊娠引产2h内阴道出血量少于利凡诺,前者出血量(34.85±12.13)ml,利凡诺组为(98.83±11.62)ml,差异有高度显著性(P＜0.01),提示米非司酮减少终止中期妊娠出血量方面有待进一步研究证实。有学者认为MP的用量及诱发引产时间间隔可能随孕周延长而增加。

以上说明米非司酮配伍MP终止早、中期妊娠作用迅速,效果好,是一种安全、可靠的非侵入性有效手段。

2 用于稽留流产

稽留流产是指胚胎或胎儿已死亡仍然滞留在宫腔内尚未自然排出者,属于自然流产的一种特殊类型,临床处理非常棘手,特别是晚期过期流产者,存在羊水吸收、胎盘组织坏死机化的可能,与子宫壁粘连紧密,不易完全剥离而造成刮宫困难,同时胎盘组织释放凝血活酶进入母血循环,引起凝血功能障碍,处理时尤需慎重。以往钳刮术前不用药或用乙烯雌酚等,由于子宫口较紧,手术常需扩宫口后才能进行,而多次清宫容易造成子宫损伤,子宫穿孔、继发不孕及开腹手术等。目前国内常规处理方法是口服米非司酮2～3天后给予MP,根据情况行刮宫术,有利于稽留流产机化组织剥离排出,使清宫术和钳刮术更容易操作,治疗效果优于以往单纯手术。米非司酮配伍MP用于稽留流产自然排除率为87.7%,显著高于传统乙烯雌酚的13.3%,且术中出血少,手术时间短,更利于清宫[9];而比较分析米非司酮配伍MP不同给药方法的效果后发现,阴道给药副作用明显减少,但与口服组流产率差异无显著性[10];汪爱平[11]研究米非司酮配伍MP舌下含服加阴道给药用于过期流产效果,结果完全流产率为 77.59%(45/58),不完全流产率为20.69%(12/58),方法安全、简便,住院时间短。另外米非司酮能使子宫内膜释放前列腺素,配伍MP具有诱发宫缩及软化宫颈的双重作用,用药后部分患者完全流产,避免手术痛苦,而大部分患者胚胎可部分流出,减少了宫腔操作次数,降低并发症发生率。说明米非司酮配伍MP可作为稽留流产的有效临床处理方法。

3 治疗异位妊娠

异位妊娠是受精卵着床于子宫体外引起的一种妇产科常见急腹症,是妇产科患者主要死亡原因之一,需及时有效处理。随着阴道超声和血绒毛膜促性腺激素(β-hCG)检测更具准确性和便捷性,异位妊娠早期诊断率得到显著提高,为异位妊娠保守治疗提供了时机和条件。

药物保守治疗方法很多,以甲氨蝶呤(MTX)应用最广泛、最有效,而米非司酮竞争性结合内源孕酮受体,使妊娠绒毛组织及蜕膜变性,LH下降、黄体萎缩,导致孕囊坏死、流产,同时米非司酮能在终止妊娠的同时减少输卵管组织的破坏,保持其的完整性,有效提高再次妊娠率。近年来有关米非司酮与MTX联合用于治疗异位妊娠的报道越来越多,治愈率92.5%(37/40),治愈后输卵管通液检查完全畅通率达100%[12]。薛玉珍等[13]研究表明米非司酮联合M TX应用于异位妊娠,成功率及血β-hCG转阴时间明显优于单独使用甲氨蝶呤和米非司酮;李燕妮[14]研究也获得相同效果,认为联合用药作用迅速可靠,血β-hCG恢复快,住院时间短,经济便捷,适合临床应用。近年异位妊娠发病呈年轻化趋势,联合用药不破坏输卵管管壁组织及功能的优势,使该法成为需保留生育功能尤其是有生育要求妇女的首选治疗方案。有关使用剂量的研究也逐步深入,刘伟等[15]采用MTX50mg单次肌注,配伍米非司酮25mg,每天2次,口服3天;陈建明[16]则推荐采用隔日检测血β-hCG浓度的方法来作为预测米非司酮用量的指标,只要确诊为异位妊娠,尤其当隔日β-hCG＞初始β-hCG时,即使血β-hCG浓度较低,也应行及时、足量及足疗程药物治疗,推荐剂量为每日口服米非司酮125～250mg,最长用药30天。

4 用于紧急避孕

米非司酮最初仅作为抗早孕用药,近年来随着紧急避孕方法研究的不断深入,其经历了剂量从大到小、由单药到配伍用药的不断改进和完善过程。研究表明,小剂量米非司酮具有与左炔诺孕酮相同的紧急避孕效果,且对月经影响小,药物可接受性高。米非司酮可通过抑制卵泡发育、排卵或延迟排卵、抑制子宫内膜发育及阻止胚胎种植等多方环节发挥紧急避孕作用,小剂量米非司酮可在不影响下丘脑-垂体-卵巢轴的前提下抑制子宫内膜发育,单次口服10mg有效率达 100%[17],尤其适合在基层推广使用。一项WHO临床研究[18]发现,3种不同剂量(10mg、50mg和600mg)米非司酮在无保护性交后120h内口服有效率差异无显著性,而月经延迟的发生率与剂量呈反比,10mg组发生率最低,提示小剂量口服米非司酮可作为紧急避孕有效方法推广。

5 治疗子宫肌瘤

子宫肌瘤是育龄妇女生殖器官最常见的良性肿瘤,发病率约为25%,是全子宫切除的重要原因。近年来研究表明[19],孕激素对子宫肌瘤的发生和生长起重要作用,作为子宫肌瘤的生长促进因子促进子宫体细胞突变及肌瘤细胞有丝分裂。国内外众多临床研究表明米非司酮可使肌瘤萎缩,与孕酮受体结合,从而影响受体与P效应因子结合,无法转录激活,其竞争性抑制P受体的作用阻断孕激素,影响肌瘤的生长。王婉萍等[20]采用两种不同剂量米非司酮治疗128例子宫肌瘤患者,高剂量为50mg/d,连续10天为1个疗程,低剂量12.5mg/d,连续40天为1个疗程,结果低剂量组子宫和子宫肌瘤体积缩小以及激素指标变化均优于高剂量组。小剂量长期用药是很多学者推荐的优秀用药方案,效果明显,研究认为[21]其作用机制可能是降调肌瘤局部的高孕激素受体(ER、PR)水平。另有研究[22]发现使用米非司酮后PR在肌瘤和内膜组织的阳性表达明显下降,但ER阳性表达变化不大,而凋亡抑制蛋白Bcl-2在内膜组织表达降低,提示米非司酮可促进子宫肌瘤细胞凋亡,同时有促进子宫内膜增生的可能。

6 治疗子宫内膜异位症(Ems)

Ems治疗方法主要是依靠药物抑制卵巢功能及诱导子宫内膜萎缩,以往常用促性腺激素释放激素α(GnRH-α)和雄激素类衍生物(达那唑、孕三烯酮),这类药物虽然有效但不良反应明显。米非司酮直接作用于卵巢颗粒细胞,促进其凋亡,同时通过抑制FSH、LH分泌阻止卵泡发育影响排卵,导致异位内膜萎缩,治疗效果明显优于孕三烯酮[23]。Kettel等于1991年首次报道米非司酮治疗Ems,并比较不同剂量、时间的效果,结果异位病灶萎缩率达55%,Ems评分减少32%～45%。国内邢庭阔[24]比较米非司酮与达那唑治疗保守性手术后Ems的临床疗效和不良反应,结果米非司酮组痛经、性交痛、盆腔痛及子宫活动受限等改善率与达那唑差异无显著性,但阴道异常出血、转氨酶升高及皮肤不良反应等发生率显著低于达那唑组。周青松[25]研究于月经中期第14天即黄体初期孕酮初升阶段给与小剂量米非司酮口服(6.25mg/d,连服 14天,疗程为6个月),发现月经量明显减少,痛经症状明显缓解,且对经期无影响。国外有报道[26]服用米非司酮 5mg或10mg 6个月后,Ems患者子宫内膜单纯型增生发生率为13.9%,临床应用时值得警惕。

7 用于治疗恶性肿瘤

近年来越来越多的实验研究表明米非司酮对子宫内膜癌细胞增殖有抑制作用,明显抑制Ishikawa细胞增殖,使S期细胞的比例升高,G2/M期细胞的比例降低[27],还能通过拮抗孕激素受体,阻断PR-B介导的转录活化作用,癌细胞转录活性大大降低,阻止癌细胞增殖,提示米非司酮有望成为治疗子宫内膜癌的新型药物。孙丽君等[28]报道米非司酮在20μ mol/L浓度时可明显杀伤卵巢癌细胞系HO-8910,使细胞停滞于G0/G1期,不能进入S及G2/M 期。Rocereto等[29]报道米非司酮用于难治性卵巢癌Ⅱ期,对于cisplatin和 paclitaxel耐药的卵巢癌患者中26.5%起作用。提示米非司酮可能对卵巢癌起积极治疗作用。另外米非司酮对乳腺癌、宫颈癌等实验研究也取得了令人可喜的成果,但作用机制仍需进一步深入探讨。

8 结语

综上所述,米非司酮在妇产科的应用日趋广泛,而且近年来随着其作用机制的深入研究,应用前景将不断扩大,但由于该药物是一种抗孕激素、抗糖皮质激素制剂,长期用药势必会对子宫内膜造成一定影响,加上抗糖皮质激素副作用,因此在近、远期安全性仍有待进一步探讨。米非司酮在妇产科恶性肿瘤的治疗目前仍处于探索阶段,而积极寻求副作用最小、疗效最佳的适宜方案是米非司酮未来研究方向,尽可能趋利避害,发挥其临床治疗作用。

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