GEMOX方案与GDP方案治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤的临床对比研究

陆颖 黄海欣 李桂生

广西医科大学第四附属医院肿瘤科，广西 柳州 545005

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)为常见的恶性淋巴瘤。经过综合治疗后，部分患者完全缓解后出现复发，而部分患者起始治疗时即对化疗不够敏感。虽然这部分复发或难治的患者采用了二、三线化疗方案，但疗效始终不理想，故复发或难治性NHL(包括T细胞源和B细胞源)是目前淋巴瘤治疗的难点。近年来，GDP方案(吉西他滨，顺铂，强的松/地塞米松)成为较广泛认可的新药治疗方案，并于2007年被列入了NCCN临床治疗指南，但胃肠道反应限制了该方案的应用。本科室自2008年1月—2009年12月采用国产吉西他滨联合奥沙利铂组成联合方案(GEMOX方案)，对难治或复发NHL患者进行挽救性化疗，取得较好疗效，现将GDP和GEMOX两方案对比研究报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

全组58例复发或难治性NHL患者，均经病理诊断。男性33例，女性25例，中位年龄45岁(25～72岁)。全部患者均接受过一线方案化疗，其中难治性患者(经过4个疗程以上标准化疗未缓解)22例；复发或转移患者(经过标准化疗缓解后复发或转移)36例。病理分类(按2001年WHO标准)：弥漫大B细胞淋巴瘤26例，套细胞淋巴瘤3例，NK/T淋巴瘤15例，外周T细胞淋巴瘤14例。其中5例经骨髓细胞学检查证实有骨髓侵犯；21例具有B症状，KPS评分均>60分(表1)。

1.2 治疗方法

所有患者均于右锁骨下留置中心静脉导管，58例复发或难治性NHL患者采用密闭信封法进行分层随机化分组。GEMOX组：28例，采用国产吉西他滨1 000 mg/m2，第1、8天，静脉滴注；奥沙利铂130 mg/m2，第1天，静脉滴注；3周为1个化疗周期。GDP组：30例，国产吉西他滨1 000 mg/m2，第1、8天，静脉滴注；顺铂25 mg/m2，第1～3天，静脉滴注；地塞米松20 mg/d，第1～5天，静脉滴注；3～4周为1个化疗周期。用药前常规给予昂丹司琼止吐，如白细胞低于1×109/L，下一个周期即常规给予G-CSF预防治疗；血小板低于30×109/L，给予重组人白介素-11治疗，必要时输注同型血小板。

表1 患者基本临床特征Tab.1 Patient baseline characteristics

1.3 疗效及不良反应评价

每2个周期化疗后依据影像学(CT、MRI、PET/CT) 按RECIST标准评价疗效：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)；CR+PR为总有效率。B类症状的改善是指发热、盗汗好转持续4周以上，但不包括体质量增加10%以上。每周期化疗前后查血、尿、大便常规、肝肾功能和心电图，并检测LDH和β-2微球蛋白；其中血常规化疗后每周监测。不良反应按1981年WHO标准分为0～Ⅳ度。

1.4 统计学处理

采用SPSS 18.0软件等级/频数表资料非参数检验进行统计分析，统计法采用χ2检验，用Kaplan-Meier法和COX回归模型进行生存分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 近期疗效

56例患者可评价疗效，每例均完成至少4个周期的化疗(GDP组2例复发弥漫大B细胞淋巴瘤患者因胃肠道反应，拒绝后续周期治疗，2个周期后改用GEMOX方案治疗，不列入统计。GEMOX组(28例)：CR 8例(28.6%)，PR 11例(39.3%)，SD 6例(21.4%)，PD 3例(10.7%)，总有效率(CR+PR)为67.9%；13例B症状患者，9例症状消失，4例症状明显改善。GDP组(28例)：CR 5例(17.9%)；PR 12例(42.9%)，SD 9例(32.1%)，PD 2例(7.1%)总有效率(CR+PR)60.8%；8例B症状患者，4例症状消失，3例症状明显改善，1例症状无明显缓解。GEMOX方案总有效率虽稍高于GDP方案，但无论病理亚型及疾病状态，差异均无统计学意义(P=0.781)。在两方案中B细胞淋巴瘤疗效均稍优于T细胞淋巴瘤，原发耐药患者疗效稍优于复发转移患者(表2)。

表2 GEMOX方案及GDP方案治疗后不同特征患者疗效Tab.2 Response after GEMOX/GDP therapy by characteristic[n(%)]

2.2 不良反应

两组的主要不良反应均为骨髓抑制：Ⅲ/Ⅳ度贫血及白细胞减少的发生率以GDP方案稍高，Ⅲ/Ⅳ度血小板下降则以GEMOX方案多见，但差异无统计学意义；严重骨髓抑制主要发生于骨髓侵犯患者，经停药或对症处理后均消失或好转。其他不良反应包括胃肠道反应、肝肾功能损害、末梢神经毒性和黏膜炎等。其中GDP方案Ⅲ/Ⅳ胃肠道反应明显高于GEMOX方案(P=0.02)；GEMOX末梢神经毒性发生率高于GDP组(P=0.04)，差异有统计学意义。全组未见化疗相关性死亡(表3)。

表3 GEMOX/GDP治疗不良反应Tab.3 Toxic reactions in the treatment with GEMOX/GDP(n)

2.3 缓解时间

随访至2010年12月，中位随访时间20个月(5～30个月)，GEMOX组中位疾病进展时间为7.7个月(4～17个月)；GDP组中位疾病进展时间为7.0个月(3～16个月)，两组差异无统计学意义(P=0.46，图1)。GEMOX组中：B细胞患者中位疾病进展时间9个月，T细胞患者中位疾病进展时间为7个月，原发耐药患者为8.0个月，复发转移患者为7.3个月；GDP组中：B细胞患者中位疾病进展时间7.8个月，T细胞患者中位疾病进展时间5.8个月，原发耐药患者为7.2个月，复发转移患者为6.0个月。

图1 GEMOX/GDP治疗无进展生存曲线Fig.1 DFS after GEMOX/GDP regimen

3 讨 论

复发或难治性NHL(包括T细胞源和B细胞源)是目前淋巴瘤治疗的难点。这部分患者即使对补救性化疗有效，经大剂量化疗联合自体干细胞移植，总有效率亦不超过50%。MACOP、ProMACE-CytaBOM等高剂量多药联合方案，其远、近期疗效已经证实未优于CHOP方案。即便使用在一线治疗中不常使用的药物组成联合方案，如IMVP-16、MIME、MINE及ESHAP等，不良反应增加同时疗效也未能获得明显突破。这些二线方案即使联合分子靶向药物(如美罗华)，其完全缓解率也仅为30%左右，获得长时间的缓解不超过10%。因此，应用新药组成联合方案成为一个研究的方向。

吉西他滨是近年较广泛应用于实体瘤的抗肿瘤新药，为新一代的阿糖胞苷嘧啶类似物。尽管Zinzani等［1］采用吉西他滨单药治疗T细胞淋巴瘤获得了51%的总有效率，23%的完全缓解率，但多数临床研究中吉西他滨单药的疗效仍较有限。因此，为探索更有效的治疗方案，近年来吉西他滨联合方案的研究陆续报道，其中得到较广泛认可的为GDP方案。NCIC-CTG的Ⅱ期临床研究［2］使GDP方案成为NCCN临床实践指南在弥漫大B细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤治疗的二线推荐方案。窦红菊等［3］应用GDP方案治疗难治性或复发性NHL的总有效率为65%，完全缓解率为30%；而谢剑明等［4］应用GDP方案治疗B细胞淋巴瘤获得了72%的总有效率；稍高于本研究中GDP组，分析其原因可能与本研究中T细胞淋巴瘤患者比例稍高于上述研究有关。但该方案胃肠道反应较为明显，尽管方案中糖皮质激素能部分改善顺铂的呕吐反应，但激素自身对胃肠黏膜的不良反应使得该方案的胃肠道反应仍十分突出。此外，吉西他滨化疗后常出现血小板下降，大剂量激素的应用增加了胃肠道溃疡、出血的风险，限制了该方案在后续治疗周期中的应用，影响了疗效。在本对比研究中，GDP组上述不良反应更明显。全组患者均不同程度出现胃肠道反应，其中Ⅲ度以上的近40%，近30%的患者需将治疗周期延长至4周。2例患者因胃肠道反应，拒绝后续周期治疗，在2个周期后更用了GEMOX方案治疗。

奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后开发的第三代铂类抗癌药物，作用机制与其他铂类化合物一样为抑制DNA合成，但由于结构上的差异，其抑制DNA作用更强，结合速率更快，与吉西他滨有协同增效作用，且胃肠道反应及肾毒性明显低于顺铂，患者耐受性良好。其在结直肠癌、胃癌和肺癌等实体瘤治疗中已经有显著的疗效。Oki等［5］采用奥沙利铂单药治疗难治性NHL取得了27%有效率，对顺铂耐药的患者也有明显疗效。此后国内外陆续有应用以吉西他滨及奥沙利铂为基础的方案治疗难治或复发NHL的研究报告。Lopez等［6］采用R-GEMOX(利妥昔抗体-吉西他滨联合奥沙利铂)方案治疗难治复发弥漫大B细胞淋巴瘤的Ⅱ期临床研究报告了43%的总有效率和34%的完全缓解率，使得GEMOX方案列入了NHL的NCCN临床实践指南。Gorazzelli等［7］采用GEMOX联合或不联合利妥昔抗体治疗B细胞淋巴瘤的临床研究中，GEMOX方案组也显示了57%的总有效率和30%的完全缓解率，且耐受性良好。可见对于不能使用利妥昔抗体的B细胞淋巴瘤患者，GEMOX是一个较好的挽救治疗方案。国内目前仅有少数应用GEMOX方案治疗难治或复发NHL的临床研究。近期钱钧强等［8］应用GEMOX方案与DICE方案二线治疗NHL的对比研究中，GEMOX组显示了11.5%的完全缓解率和65.4%的总有效率，在取得良好疗效同时更具有改善骨髓抑制及胃肠道反应的优势。与本研究中GEMOX组所显示的疗效及不良反应情况大致相当。

GEMOX方案及GDP方案均为新药组成的联合方案，且在新近的临床研究中都得到了一定的临床疗效，获得了认可。在本组研究中，两组方案均取得了60%以上的有效率，GEMOX组在完全缓解率、总有效率、中位疾病进展时间方面稍优于GDP组，但无论病理类型或疾病状态，差异均无明显统计学意义。分析GDP组疗效偏低原因，应考虑到胃肠道反应对患者后续治疗周期的影响。在有效率亚组分析中，GEMOX方案在T细胞淋巴瘤中或复发转移患者中优势更为明显。不良反应方面，GEMOX方案的血小板下降和外周神经毒性发生率高于GDP方案，但程度均较轻，患者可耐受。而GEMOX方案Ⅲ度以上胃肠道反应发生率为3.5%，明显低于GDP方案的39.2%，故在本研究中，GEMOX组患者的依从性更好，GDP组的2例患者在2个周期的治疗后因胃肠道反应改用GEMOX方案治疗，均完成预定周期化疗，且获得了部分缓解。可见GEMOX方案是针对复发或难治性NHL安全、有效的挽救治疗方案，与同为新药方案的GDP方案相比，胃肠道反应更低，耐受性更好，且在T细胞NHL或复发转移患者中优势更明显，其远期疗效待进一步观察证实。

［1］ ZINZANI P L, VENTURINI F, STEFONI V, et al.Gemcitabine as single agent in pretreated T-cell lymphoma patients: evaluation of the long-term outcome ［J］. Ann Oncol, 2010, 21(4): 860-863.

［2］ CRUMP M, BAETZ T, COUBAN S, et al. Gemcitabine,dexamethasone, and cisplatin in patients with recurrent or refractory aggressive histology B-cell non-Hodgkin lymphoma: a phase Ⅱ study by the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group(NCIC-CTG)［J］. Cancer,2004, 101: 1835-1842.

［3］ 窦红菊, 邹丽芳, 汪雷, 等. GDP方案治疗难治性或复发性非霍奇金淋巴瘤疗效分析［J］.肿瘤防治研究, 2008,35(8): 603-605.

［4］ 谢剑明, 郭晓红, 曹梦苒, 等. GDP方案治疗难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的临床研究［J］.临床肿瘤学杂志, 2010,15(2): 150-152.

［5］ OKI Y, MCLAUGHLIN P, PRO B, et al. Phase Ⅱ study of oxalplatin in patients with recurrent or refractory non-Hodgkin lymphoma ［J］. Cancer, 2005, 104(4): 781-787.

［6］ LOPEZ A, GUTIERREZ A, PALACIOS A, et al. GEMOX-R regimen is a highly effective salvage regimen in patients with refractory/relapsing diffuse large-cell lymphoma: a phase Ⅱstudy ［J］. Eur J Haematol, 2008, 80(2): 127-132.

［7］ CORAZZLLI G, CAPOBIANCO G, ARCAMONE M, et al. Long-term results of gemcitabine plus oxaliplatin with and without rituximab as salvage treatment for transplantineligible patients with refractory/relapsing B-cell lymphoma［J］. Cancer Chemother Pharmacol, 2009, 64(5): 907-916.

［8］ 钱钧强, 刘贤明. GOX方案和DICE方案二线治疗非霍奇金淋巴瘤的临床对比研究［J］. 中国肿瘤临床, 2010,37(13): 760-769.