医疗机构中医疗器械临床试验的伦理审查

【作者】帅万钧，晁勇，王宁，徐世宁

1 解放军总医院第一附属医院医学工程科，北京市，100048

2 解放军总医院第一附属医院医务部科训科，北京市，100048

医疗器械临床试验[1]是指：获得医疗器械临床试验资格的医疗机构，对申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全性和有效性，按照规定进行试用或验证的过程。医疗器械临床试验的目的，是评价受试产品是否具有预期的安全性和有效性。医疗器械临床试验，必须由具有疗器械临床试验资格的医疗机构审核，经其医学伦理委员会评审通过后，方可开展。目前，各医疗机构未有统一规范的医疗器械临床试验伦理审查操作标准。为保证医疗器械临床试验的科学、规范和安全，本文就医疗机构中医疗器械临床试验伦理审查工作的要点进行分析和评述。

1 医疗器械临床试验的分类及其适用范围

医疗器械临床试验分医疗器械临床试用和医疗器械临床验证。

医疗器械临床试用是指通过临床使用来验证该医疗器械理论原理、基本结构、性能等要素能否保证安全性有效性。临床试用的范围是：市场上尚未出现过，安全性、有效性有待确认的医疗器械。

医疗器械临床验证是指通过临床使用来验证该医疗器械与已上市产品的主要结构、性能等要素是否实质性等同，是否具有同样的安全性、有效性。临床验证的范围是：同类产品已上市，但对它的安全性、有效性需要进一步确认的医疗器械。

2 医疗器械临床试验的前提条件

1) 该产品具有复核通过的注册产品标准或相应的国家、行业标准；

2) 该产品具有自测报告；

3) 该产品具有国务院食品药品监督管理部门会同国务院质量技术监督部门认可的检测机构出具的产品型式试验报告，且结论为合格；

4) 受试产品为首次用于植入人体的医疗器械，应当具有该产品的动物试验报告；其它需要由动物试验确认产品对人体临床试验安全性的产品，也应当提交动物试验报告。

3 医疗器械临床试验的伦理审查内容

医疗器械临床试验开展之前，须向医疗机构伦理委员会提交临床试验的审查申请，提供开展临床试验的资质证明和试验方案等，经伦理委员会专家评审并批准后方可进行试验研究。医疗机构的伦理审查内容主要包括以下几点。

1) 试验设计的科学性

医疗器械临床试验的设计应该科学、规范和细致。试验设计是科学研究的整体规划和布局，设计的错误所导致的后果是很严重的，甚至可能导致整个研究的全盘否定。

医疗机构伦理委员会审查医疗器械临床试验设计时，主要针对以下几个方面：临床试验的研究问题是否具有科学意义，是否具备开展临床试验的条件；临床试验的研究方法是否合理，工作流程是否规范；临床试验的受试人群选择是否合理，样本量是否合适；试验的统计学方法是否合理；试验设计能否支持试验假说等。

2) 临床试验的安全性

安全性审查是医疗器械临床试验伦理审查的一项重大内容。试验中安全风险一般来源于以下几个方面：医疗器械使用存在的潜在安全隐患；试验用医疗器械干预临床正常医疗带来的安全风险；受试人群自身条件带来的安全风险(如过敏体质)。伦理审查首先需要评估医疗器械临床试验的风险等级，对于重大风险的应重点关注。一般而言，国家《医疗器械监督管理条例》中第三类医疗器械临床试验即为重大风险。

伦理委员会审查医疗器械临床试验的安全风险应把握受试者风险最小化原则[2]。风险最小化的措施包括：研究机构或研究者具备开展该项试验的条件和资质，能够胜任该项研究，并与该项试验不存在利益冲突；试验过程有充分的措施发现和预防潜在风险的发生；试验中有充分的安全监察体系和措施；等。

3) 知情同意

知情同意是指受试者对医疗器械临床试验有充分的知情权，其参加试验研究是在充分理解、自主选择情形下进行的，不应受到任何欺骗、强迫或劝诱。伦理审查知情同意的主要内容包括：医疗器械的工作原理，临床试验研究的目的、方法和流程是否充分告知；试验过程可能出现的安全风险和隐患是否充分告知；对试验中出现不良反应的处理措施或备选治疗方案是否充分告知；试验过程中若发生伤害，是否提供赔偿、如何赔偿等是否充分告知；要说明参加试验是自愿的，拒绝参加或试验过程中随时退出试验是不会有任何处罚的；要说明试验资料的保密措施；等。

4）临床试验的统计学问题

医疗器械临床试验中统计学设计一般要遵循“分组随机化、可比性对照、双盲法、可重复性测量”的原则[3]。随机化分组，组间均衡性好，可比性强，可排除混杂偏倚；采用双盲法可减少测量偏倚，保证数据的真实性，增加研究结果的可靠性；要设计足够样本量以保证临床试验结果的统计学意义，样本量大小应根据试验目的运用相应样本量公式进行计算。另外，试验设计应制定详细收集、记录和管理数据的方法。

伦理委员会还应对受试人群的选择进行审查，审查内容主要包括：受试人群入选标准和排除标准是否合理；受试者的招募方式是否合适；目标人群的选择方式是否正当；试验收益和负担是否在目标疾病人群中公平分配；是否包含对弱势群体的保护；等。

5) 不良事件的处理

伦理委员会要监督研究机构或研究者，对医疗器械临床试验中的不良事件进行搜集、整理和及时处理。试验过程中不良事件处理的方法和流程是伦理审查的一项重要内容。不良事件的发生原因可能很多，如医疗器械自身缺陷，受试者的自身条件，研究方法存在的漏洞，研究人员的疏忽等。针对不同情况，研究机构或研究者应制定详细处理不良事件的措施和实施办法。而且，要及时对严重不良事件进行分析和总结，必要时召开研讨会，对不良事件的发生进行科学分析和研究，提出充分有效地防范措施，否则不能继续开展临床试验。

6) 质量控制

良好质量控制是保证医疗器械临床试验顺利开展的必要手段。医疗器械临床试验中的质量控制，主要包括三个方面：一是医疗器械自身的质量控制，是医疗器械正常运行的保证；二是试验操作的质量控制，是临床试验有效开展的保证；三是试验数据的质量控制，是试验结果准确可靠的保证。

伦理委员会应对医疗器械临床试验各环节的质量控制方法和监察措施进行仔细审查。应明确：是否有完善的质量监察机制，试验仪器设备运行是否有安全保证措施；试验流程和操作是否符合规范，是否有质量监管；试验数据的测量、记录、签名和存档是否符合要求，是否有质量保证；是否根据需要制定了质量监察或视察制度，以及是否设置相应负责人。

4 医疗器械临床试验的伦理审查流程

一般而言，医疗机构中医疗器械临床试验的伦理审查主要分以下几个步骤：形式审查；方案评审；质量监察；结果审核，详细流程如图1所示。

1) 形式审查

图1 医疗机构中医疗器械临床试验伦理审查流程Fig.1 The flow of ethic review of clinical experiments for medical devices

主要审查的内容包括：试验产品是否满足国家食品药品监督管理局要求的开展临床试验的前提条件；厂家是否具有国家有关部门颁发的在有效期内的注册证、生产许可证或经营许可证；研究机构和研究者是否具有承担该项试验的资格和条件，是否具有合适的试验负责人和研究团队。形式审查是对开展临床试验研究的各方资质进行审查，不合要求的不允许开展临床试验。

2) 方案评审

方案评审是伦理委员会成员，特别是技术专家对医疗器械临床试验方案进行评审。医疗器械临床试验方案应当以最大限度地保障受试者权益、安全和健康为首要原则，医疗器械临床试验开展前必须制定临床试验方案，并一旦通过伦理委员会审查必须按照该试验方案进行。若试验进行过程中发现问题需要修改，必须经伦理委员会再次审查并批准。未通过伦理审查的试验方案不能在临床开展。

3) 质量监察

质量监察是对临床试验开展过程中试验质量的监督和管理。通过对试验操作、数据测量和记录等进行定期巡查和不定期抽查，及时发现和纠正临床试验中的问题，以确保临床试验质量。对于存在重大违规和严重隐患的临床试验，伦理委员会有权利责令研究者停止或终止临床试验。

4) 结果审核

临床试验报告应在医疗器械临床试验完成后按试验方案的要求和规定的格式撰写。伦理委员会需要对试验结果和试验报告进行认真审核，主要包括：试验数据是否真实、可信；试验数据分析是否合理、详实；结论推断是否合适、恰当；试验过程中是否发生不良事件，如何解释；利益分配是否符合规定，特别是受试者利益。若结果审核过程中发现试验报告需要修改，修改后的试验报告必须经伦理委员会再次审核。

5 医疗器械临床试验的伦理批准标准

1）试验产品满足开展临床试验的前提条件；

2）试验实施者或研究者具备开展该研究的资质；

3）临床试验设计科学、合理，试验方案规范、细致，试验具有可行性；

4）受试者在试验过程中的安全风险最小化；

5）受试者的安全风险相对于对受试者的预期受益或预期知识发现的重要性来说是合理的；

6）受试者的选择是在公平、自愿、充分知情条件下进行的；

7）每位受试者或其法定代理人对参加的临床试验知情同意，且知情同意具有相应的文件证明；

8）有充分的安全监察计划保证受试者的安全；

9）有充分的规定保护受试者的隐私；

10）必要时，有保护弱势群体受试者的措施。

[1]国家食品药品监督管理局令第5号, 《医疗器械临床试验规定》.2004年

[2]Ross S, Weijer C, Gafni A, Ducey A, Thompson C and Lafreniere R.Ethics, economics and the regulation and adoption of new medical devices: case studies in pelvic floor surgery.BMC Med Ethics,2010, 11:14.

[3]Totaro A, Volpe A, Sacco EP, et al, Continuing evolution of statistical tests in medical research [J].Urologia, 2010, 77(4): 232-239.