基于时空Lyapunov指数方法的焦虑症疾病患者磁共振脑功能连接分析

王志康， 娄海芳， 孙建忠

浙江大学医学院附属第二医院，杭州，310009

随着功能磁共振成像（Functional Magnetic Resonance Imaging fMRI）技术的发展, 磁共振脑功能的研究开始逐渐重视人脑神经网络的并行性以及不同脑区之间的信息流动(即脑连接)，以便全面和深入地探索脑功能的机制。已有几种脑功能连接分析方法,包括时间相关系数性分析[1]、结构方程模型(SEM)[2]、动态因果模型(DCM)[3]等被成功用于人脑功能连接和有效连接的研究。然而，从生理角度来说，大脑是一个非线性系统[4-6]，上述线性处理技术往往无法提取脑功能中的一些非线性特征信息。

基于混沌理论的非线性时空Lyapunov指数在对Logistic耦合映象格子、Lotka-Volterra耦合映象格子以及Host-parasitoid耦合映象格子的研究表明[7]，该方法可以检测低维混沌，因此可以用来评价和刻画一个非线性系统的特征。本文尝试，利用时空Lyapunov指数方法研究广泛焦虑症的脑功能连接的特征。

广泛焦虑症（generalized anxiety disorders）是焦虑症疾病的主要类型之一，以经常或者持续的紧张、恐惧、烦恼、过分担心为特征。临床上对于焦虑症功能障碍的相关研究已有很多，但焦虑的内在神经机制仍旧不清楚。利用fMRI技术观测焦虑症患者做有关情绪刺激的实验中显示，与焦虑行为有关的脑区主要集中在前额叶、前颞叶和扣带回前部等区域，其中前额叶与工作记忆和目标导向的行为有关，前颞叶等区域与听觉感知及语言理解有关，扣带回前部在一般情绪加工过程中有重要作用[8,9]。

1 原理与算法

Lyapunov指数是相空间中邻近轨道的平均指数发散率的数值表征，用以刻画混沌运动的初态敏感性。如果最大Lyapunov指数为正，则系统具有初态敏感性，其运动为混沌；如果最大的Lyapunov指数为零，表明系统对初值不敏感，呈现周期运动；如果最大Lyapunov指数小于零，则系统的长期行为与初值无关，将收敛到一个平衡点[10]。经典Lyapunov指数计算方法，在脑电分析和认知功能的研究中应用很广。但经典计算方法的一个特点是要获得稳健的估计值需要很大的数据量。很多学者给出了一些所需数据量的经验公式，如Wolf认为要得到一个好的最大Lyapunov指数估计值，时间序列长度N应满足N≥10D～30D（D为吸引子的分形维数），所以也为其在医学工程技术中的应用带来了不少的困难。在医学工程中常常需要研究信号性质的动态变化，因而要求十分短的数据就能获得表现信号特征的动力学参数。

Ricard V.SolE和 Jordi Bascompte于1995年提出了一种时空Lyapunov指数的计算方法。该方法借助于动力系统的空间分布获得所需要的信息，特别适用于具有空间分布但持续时间却非常短的时间序列集[7]。时空Lyapunov指数定义为[7]：

这里，h,k是动力系统里不同的两个点，每个点的原始时间序列有m个时间点，d是相空间重构长度，N是＜h,k＞对的数目。要求：

2 实验设计和数据处理

2.1 对象、实验设计和fMRI数据采集

(1) 对象 22名受试者参加实验，其中患者组11人(男性6人，女性5人，年龄31-59岁)，对照组11人(男性6人，女性5人，年龄30-57岁)，两组性别、年龄和文化程度相匹配。患者组为我院2007年8月至2008年7月门诊和病房的初诊患者，符合CCMD-III焦虑性神经症的诊断标准，两周内未接受过心理治疗或精神科药物治疗。对照组为我院及附近社区的健康志愿者。

(2) 实验设计 功能磁共振实验方式采用组块设计，刺激任务通过听觉呈现。无词语刺激与情绪中性词交替作为控制任务，情绪中性词与威胁性情绪词交替作为实验任务。控制任务与实验任务均扫描8个时间点（scans），每个时间点为2s，实验任务与控制任务各重复交替6次。无词语刺激时，要求被试者尽量不要有主动思维活动；词语刺激时，要求被试者仔细听通过耳机传入的词语。

(3) fMRI数据采集 采用德国西门子1.5T SONATA超导型磁共振成像系统，扫描序列为单次激发EPI序列，参数TR/TE/Flip=2500 ms/40ms/90o，FOV=24 cm*24 cm，Thickness=6 mm， Gap=1 mm，Matrix=64*64，扫描时间6 min24s 。

2.2 数据预处理和感兴趣区域（ROI）选择

用SPM2软件（Wellcome Department of Imaging Neuroscience: http:// www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）进行数据预处理和统计参数分析。数据预处理包括头动校正，图像对准，空间标准化和利用高斯核的空间平滑化。两组被试者采用单一样本t检验（one sample t-test）分析。根据SPM2统计处理结果，患者组和对照组有共同的激活区（P＜0.003），分别是左侧Brodmann area 47（BA47），右侧额下回Inferior Frontal Gyrus （rIFG）以及左右侧额中回Medial Frontal Gyrus（MFG）。我们对每一被试者样本的激活区以最大t值为中心选取10mm圆球作为计算兴趣区（Region Of Interest ROI) 。

2.3 功能连接分析

功能连接是度量空间上分离的脑区在时间上的相关性[11]，精确的定义[12]为：“在解剖连接限定的范围内，神经元或神经元团的非线性动态活动引起的统计依赖模式”。为了用非线性时空Lyapunov指数方法对功能连接进行比较分析，定义标准化Lyapunov指数(Normalized exponent, NE)与标准化Lyapunov指数变化值（Normalized variance exponent，NVE）两个指标。对每个被试者，每个ROI作为独立的动力学系统，定义NE[12]：

其中i代表rIFG、BA47或MFG之一。λmix是三个ROI组成的混合系统的时空Lyapunov指数。NE作为局域脑功能连接的连接度参数。

NVE定义为任意两个ROI混合后的标准化Lyapunov指数变化值：

其中i, j代表rIFG、BA47或MFG之一。其中λi,j是所选脑区i, j中所有体素点混合计算的Lyapunov指数，也即表征混合体系的动力学参数值。NVE作为远程脑功能连接的连接度参数。

为了和以往的研究结果比较，在相同的数据预处理下，还分析了相同ROI之间的相关系数值。

3 结果

由于对照组中3位被试者在实验中头部运动原因，所得数据无法使用，因此我们对相匹配的病人组3被试者也不做比较处理。

图1显示3个ROI中，病人组与对照组的标准化Lyapunov指数比较， NE值在两组被试之间没有显著性差异（P＜0.5）。

图1 3个感兴趣区域内，病人组与对照组的NE比较Fig.1 Comparison of NE value among patients group and controls group in 3 ROI

图2显示3组ROI两两组合中，病人组与对照组的NVE比较。由图2看出，右侧额下回与Brodmann47区的NVE(rIFG-BA47)，Brodmann47区与双侧额中回的NVE(BA47-MFG)在两组被试之间没有显著性差异(P＜0.5)；右侧额下回与双侧额中回之间的NVE(rIFGMFG)在两组被试之间有显著性差异(P＜0.01)。

图2 任意两个感兴趣区域间，病人组与对照组的NVE比较Fig.2 Comparison of NVE value among patients group and controls group in 2 random ROI

图3显示3组ROI两两组合中，病人组与对照组的相关系数比较。由图3看出，右侧额下回与Brodmann47区的相关系数(rIFG-BA47)，Brodmann47区与双侧额中回的相关系数(BA47-MFG)在两组被试之间没有显著性差异(P＜0.5)；右侧额下回与双侧额中回之间的相关系数(rIFG-MFG)在两组被试之间有显著性差异(P＜0.05)。

图3 任意两个感兴趣区域间，病人组与对照组的相关系数比较Fig.3 Comparison of correlation coefficients among patients group and controls group in 2 random ROI

两组被试者3个ROI的时空Lyapunov指数都为正数，见表1。

表1 病人组与对照组各个ROI的时空Lyapunov指数值Tab.1 The spatiotemporal Lyapunov exponent value of every ROI among patients group and controls group

图4为各个被试rIFG与MFG之间的NVE值。

图4 各个被试rIFG, MFG之间的NVE比较Fig.4 Comparison of NVE between rIFG and MFG among each test

4 讨论

混沌理论认为，系统的动力学演化决定于混沌吸引子的性质，但因为实际的混沌吸引子是不可测的，我们所能观测到的只是一些可测时间序列。如果该时间序列经过相空间重构后，能从理论上保证混沌吸引子的动力学性质不变，那我们就可以用重构后的向量集来估计原混沌吸引子。

fMRI的原始数据并不是真正的状态变量，而是由状态变量投影到低维空间的投影值。但根据动力学系统理论，一个系统的某个瞬时状态由状态变量决定，并且状态变量的相空间也反之确定该系统。因此，理论上可用非线性特征参量来描述fMRI时间序列。

由图1可看出，所选的三个感兴趣区域中，NE值在两组被试之间都没有显著性差异，一个重要原因是ROI的选择方法。基于SPM的统计检验，所选的ROI是两组被试之间共同激活程度最高的脑区（P＜0.003），所选体素的时间序列包含共同信息的可能性最高。研究所用的时空Lyapunov指数方法显示两组被试之间没有显著性差异，一方面与ROI的选择标准一致，验证了本方法的可行性；另一方面，在用时空Lyapunov指数方法计算任意两个ROI之间的NVE时，也排除由于ROI不同引起NVE不同的可能性。

分析两组被试在3个ROI的时空Lyapunov指数可以看出（数据见表1），所有时空Lyapunov指数都为正数，说明脑活动的局部动力学有非线性性质。

由图2和图3可看出，相对于相关系数，采用时空Lyapunov指数变化量计算功能连接有较大的组内差异。具体比较各个被试rIFG与MFG之间的NVE值(图4)，可以看出对照组和病人组的NVE值具有明显的空间分布差异，除了个别被试的NVE值有较大偏离外，病人组的NVE值位于0.2至0.4之间，对照组的NVE值位于0.0至0.2之间。这进一步说明了时空Lyapunov指数方法计算的功能连接度在病人组与对照组之间存在显著性差异。个别被试标准偏差较高的主要原因是组内个体差异大，实验中有很多参数无法量化，如被试对带有威胁性词语的反应程度不仅与被试当时的心理生理状态有关，而且还与被试的以往经验有关。

在图2和图3中已表明，右侧额下回与双侧额中回之间的NVE(rIFG-MFG)在两组被试之间有显著性差异(P＜0.05)，相关系数也有显著差异(P＜0.1)。并且，病人组rIFG与MFG脑区之间的NVE值较对照组高，相关系数值较对照组低，说明病人组rIFG与MFG之间的功能连接较低。同时也表明，与线性相关系数方法相比，非线性时空Lyapunov指数方法具有更高的灵敏度。

额中回(MFG)参与情绪有关的认知任务。Teasdale在带有不同情绪色彩(正面，中性，负面)的图片和词交替出现的组块设计实验中表明[13]，正常人在做正面/负面交替以及正面/中性交替实验中，MFG激活，rIFG未激活；正面/中性交替实验中，MFG未激活，rIFG激活。rIFG和MFG都参与情绪信号的传递过程，但是分工有所不同，rIFG倾向于被非负面情绪刺激信号激活，而MFG倾向于被负面情绪刺激信号激活。病人组的NVE值较高，即功能连接有所减弱，可能的解释是病人对负面情绪刺激的反应过于强烈，过烈的反应使得病人对不同脑区之间功能整合（这里主要是参与情绪控制的脑区）的能力有所减弱。

比较图2与图3可看出，时空Lyapunov指数方法计算的两个脑区之间功能连接的性质与相关系数分析方法所得结果一致。NVE值揭示的是功能连接的差异性，NVE值越大，反映功能连接的程度越弱，相应的相关系数值也越小。上述一致性的可能解释是脑区之间的相关性同时包含有线性与非线性成分。

5 结论

尽管本研究工作是初步的，如何进一步验证使用时空Lyapunov指数方法揭示线性处理方法未能揭示的现象，需要以后进一部的研究。但我们认为，由于人脑是一个复杂的非线性系统，利用非线性的处理方法能更好地刻画脑功能连的非线性特征。在我们的研究中，利用时空Lyapunov指数方法能明显地反映焦虑症疾病的病人右侧额下回与双侧额中回之间的功能连接存在异常。

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