肿瘤坏死因子α拮抗药致乙型肝炎病毒再活化的临床观察

刘重阳，刁建萍，杨 奕（第三军医大学大坪医院风湿免疫科，重庆市 400038）

自1998年第1个肿瘤坏死因子α（TNF-α）拮抗药应用于临床以来，很多慢性炎症性疾病患者已从中受益。在我国上市较早、应用较多的TNF-α拮抗药有2种，即TNF-αIgG单克隆抗体的嵌合体英夫利昔单抗和TNF-α受体与IgG的Fc段形成的融合蛋白依那西普。国外研究显示，该类药的耐受性好、不良反应少，但随着临床应用的推广，其不良反应逐渐受到关注，主要包括结核、感染、局部注射反应等[1，2]。乙型肝炎病毒（HBV）感染在世界流行广泛，并可慢性化，导致肝硬化甚至肝癌。我国是慢性HBV肝炎高发地区，乙肝患者众多。既往有报道提示在使用免疫抑制剂、化疗、糖皮质激素等治疗后，HBV携带者体内可能出现HBV再活化[3～6]，而TNF-α拮抗药应用对HBV感染的影响研究较少。因此，本研究对2007年1月－2011年3月期间在我院门诊和住院病房应用英夫利昔单抗和依那西普的无活动性病变的HBV携带者进行了总结分析。

1 研究对象与方法

1.1 英夫利昔单抗组

2007年9月－2011年3月在我院住院应用英夫利昔单抗治疗的HBV携带者16例，所有患者在用药前HBsAg阳性，HBV-DNA低于检测下限（＜5×102IU·m L－1），天门冬酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）正常。其中，类风湿性关节炎（RA）10例，强直性脊柱炎（AS）4例，克罗恩病（Crohn病）2例，均符合美国风湿病学会制定的有关RA、AS分类标准及世界卫生组织（WHO）制定的Crohn病诊断标准。英夫利昔单抗由西安杨森制药有限公司提供。患者分别在试验的第0、2、6周接受静脉输注英夫利昔单抗200mg/次，至少3次（负荷剂量），之后所有患者都给予常规治疗。部分症状未完全缓解患者每间隔8周再给予英夫利昔单抗200mg/次。所有患者在每次用药前及停药后1月，复查乙肝标志物、HBV-DNA、肝功能。

1.2 依那西普组

2007年1月－2011年3月在我院住院及门诊应用依那西普治疗的HBV携带者31例，所有患者在用药前HBsAg阳性，HBV-DNA低于检测下限（＜5×102IU·m L－1），AST、ALT正常。其中，RA 19例、AS 12例，均符合美国风湿病学会制定的有关RA、AS分类标准。依那西普由上海中信国健药业有限公司提供，皮下注射25mg/次，每周2次，至少连续用药12周，之后所有患者都给予常规治疗。部分症状未完全缓解患者继续给予依那西普，25mg/次，每周2次。所有患者用药期间每月及停药后1月，复查乙肝标志物、HBV-DNA、肝功能。

2 结果

依那西普组31例患者中均未发现HBV再活化情况。英夫利昔单抗组16例患者中有2例出现HBV再活化。其中，1例Crohn病患者在准备第5次注射英夫利昔单抗前检查发现HBV-DNA 2.47×105IU·m L－1，ALT 1 129.7 IU·L－1，AST 709.6 IU·L－1，患者无明显自觉症状。诊断乙肝病毒再活化后，取消注射英夫利昔单抗。使用拉米夫定抗乙肝病毒治疗，2月后复查，患者ALT、AST均恢复正常，HBV-DNA低于检测下限，再随访2个月，ALT、AST正常，HBV-DNA低于检测下限（见表1）。另1例RA患者在第4次注射英夫利昔单抗前，查HBVDNA 3.85×104IU·m L－1，ALT 135.6 IU·L－1，AST 8 2.8 IU·L－1，患者感轻度乏力，使用拉米夫定抗乙肝病毒治疗，2月后复查，患者ALT、AST均恢复正常，HBV-DNA低于检测下限，再随访2个月，ALT、AST正常，HBV-DNA低于检测下限（见表2）。

表1 1例Crohn患者HBV再活化患者肝功能、HBV-DNA、血清学指标情况Tab 1 Liver function，HBV-DNA and serological index in a Crohn disease patientw ith HBV reactivation

表2 1例RA患者HBV再活化患者肝功能、HBV-DNA、血清学指标情况Tab 2 Liver function，HBV-DNA and serological index in a RA patientw ith HBV reactivation

3 讨论

在我们的研究中，共有47例接受TNF-α拮抗药治疗的患者纳入观察，其中静脉输注英夫利昔单抗的有16例，皮下注射依那西普的31例，均为HBsAg阳性、肝功能正常、HBV-DNA低于检测下限的患者。其中2例患者被发现HBV再活化，其中1例患者为中年男性，患Crohn病5年，在接受英夫利昔单抗治疗期间仅间断服用美沙拉嗪治疗，未使用糖皮质激素及其他免疫抑制剂；另1例RA患者，病史3年，应用英夫利昔单抗治疗期间，合并使用氨甲蝶呤10mg/周。鉴于既往文献均未提及常规美沙拉嗪和小剂量氨甲蝶呤对HBV再活化有影响，因此我们考虑这2例患者HBV再活化与使用TNF-α拮抗药有关。

HBV感染能力依赖于宿主对病毒的免疫反应，抗TNF-α抑制剂可以改变这种反应，这可能是抗TNF-α治疗致HBV再活化的原因。有研究发现，在HBV感染者血清和肝组织内TNF-α表达均升高，提示TNF-α可能有抑制病毒复制的作用[7]。体外研究也发现，重组人TNF-α在体外有抗病毒作用。

TNF-α主要由激活的巨噬细胞和T细胞产生，最初为一跨膜蛋白前体（tm TNF-α），经一种金属蛋白酶的剪切后脱落成为可溶性TNF-α（sTNF-α）。sTNF-α以三聚体形式与细胞表面的TNF受体（TNFR）结合而发挥作用。正常水平的TNF-α可以参与抵抗细菌、病毒和寄生虫的感染，促进组织修复，引起肿瘤细胞凋亡等[8]。由于TNF-α在免疫反应中的重要作用，其拮抗药必然会增加罹患感染性疾病的风险。

在我们的观察中，HBV再活化出现在英夫利昔单抗组，而依那西普组未见HBV再活化病例，这个结果可能并非偶然。从现有文献来看，与TNF-α拮抗药应用相关的感染性疾病中，单克隆抗体制剂高于可溶性TNFR（依那西普），对于此种现象的解释，Wallis等[9]认为单克隆抗体除了与sTNF-α结合外，还能够与激活的T细胞上的mTNF-α结合，诱导T细胞死亡，因此对于针对病原体的宿主反应的抑制作用更为明显。

关于TNF-α拮抗药所致HBV再活化患者的预后，一般认为肝功能损害不重，经抗病毒治疗后预后较好。我们观察到的这2例患者停用TNF-α拮抗药后，经抗病毒治疗，肝功能很快恢复、HBV-DNA很快下降至低于检测下限，随访2月无复发，提示预后较好。但由于国内、外对于TNF-α拮抗药所致HBV再活化的研究报道较少，仅见个别个案[10]，因此还需更多的长期大样本研究。

我国是个肝炎大国，仅慢性HBV感染者就达1.3亿[11]，感染者有许多是肝功能正常、HBV-DNA低于检测下限的所谓“乙肝病毒健康携带者”。目前TNF-α拮抗药已广泛用于治疗RA、AS以及Crohn病等疾病[12，13]，对于其中的HBsAg阳性患者要注意其潜在的HBV再活化风险，密切观察，早发现、早治疗。

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