96例肺癌患者合并恶性胸腔积液的临床疗效观察

周承志* 欧阳铭 李时悦 谭 获

（1 广州医学院第一附属医院广州呼吸疾病研究所，广东 广州 510120；2 广州医学院第一附属医院肿瘤血液中心，广东 广州 510120）

恶性胸腔积液是恶性肿瘤胸膜转移或原发于胸膜的恶性肿瘤所致，为肺癌常见并发症之一。常导致心悸、气促等症状，给患者造成极大痛苦，甚至危及生命。因此控制恶性胸水就能明显改善患者生活质量。研究表明，p53抑癌基因突变或缺失与恶性肿瘤的发生发展密切相关，重组人p53腺病毒是由人野生型p53基因和缺陷型腺病毒重组后生成的肿瘤基因治疗生物制品，它将p53基因转染给肿瘤细胞，使外源性的野生型p53基因在肿瘤细胞内表达，从而引起肿瘤细胞程序性死亡，达到治疗肿瘤的目的。为探索其对恶性胸腔积液的治疗作用，我们采用胸腔穿刺排液后胸腔内注入重重组人p53腺病毒治疗治疗恶性胸腔积液，并将其与传统药物沙培林治疗恶性胸腔积液进行对比。

1 资料与方法

1.1 病例选择

选取广州医学院第一附属医院广州呼吸疾病研究所和肿瘤血液中心2007年1月至2009年12月96例初诊肺癌并恶性胸水患者，所有患者被随机分为治疗组和对照组，治疗组46 例，男35例，女11例。年龄29～76岁，中位年龄45 岁。所有病例均有病理学证实，腺癌35 例，鳞癌5例，小细胞肺癌6例。对照组50例，男性33 例，女性18例。年龄31～77 岁，平均年龄47岁。腺癌36 例，鳞癌7例，小细胞肺癌7例。所有病例均经影像学证实为大量胸腔积液，且胸水中找到了癌细胞，明确为恶性胸水；而且所有患者均为初诊恶性胸水患者，在本研究前均未采取任何抗肿瘤综合治疗和局部治疗，PS 评分≤2分，预计生存期超过3 个月。治疗前血常规、肝肾功能、电解质均正常。

1.2 方法

1.2.1 化疗方案

健择1000mg/m2，静脉滴注d1，d8；DDP 75mg/m2静脉滴注（水化） d1；重组人p53腺病毒（今又生），由深圳市赛百诺基因技术有限公司研制生产，水针剂型，规格：1×1012VP/mL每支；沙培林（注射A 群链球菌）由山东鲁抗医药集团生产，粉针剂型，规格：1KE/支。化疗前B 超定位行胸腔穿刺术，胸腔内留置Arrow管（中心静脉导管）闭式引流，24h内不能超过2500mL。将胸水引流干净后，治疗组：NS20mL+今又生1支注入胸腔；对照组： NS 20mL+沙培林10KE+利多卡因10mL注入胸腔。两组均72h 后复查B 超，若胸水吸收不佳，抽净胸水后可重复注药一次，最多可用3次。注射后2 h内嘱患者每15min变换1次体位，使药液与胸膜充分接触。每次化疗前复查三大常规，肝肾功能，心电图，胸片或CT，胸部B超。化疗期间每周复查血常规2次。两组患者治疗前均预防性西乐葆口服，沙培林组用药前需常规进行青霉素皮试。

1.2.2 疗效与毒副反应评定标准

①胸水吸收疗效参照WHO对肿瘤药物治疗评定标准。完全缓解（CR）：胸水完全吸收，持续4 周以上；部分缓解（PR） ：胸水吸收50%以上，持续4 周以上；无变化（NC） ：胸水吸收不足50% ，持续4 周以上；进展（PD） ：胸水无变化或增加。②生活质量按Karnofsky评分标准在治疗前、治疗后4周评定。好转：KPS评分增加≥10分，并维持4 周以上；稳定：KPS评分无明显变化；恶化：KPS评分减少≥10分。毒副反应按WHO抗癌药物急性与亚急性毒性反应分度标准分0～Ⅳ度。

1.3 统计学处理

采用SPSS13.0统计软件，应用χ2检验，P＜0.05为有统计学意义。

表1 两组胸腔积液疗效比较组别 [n（%）]

表2 两组毒副作用比较 [n（%）]

2 结 果

2.1 临床疗效

治疗组与对照组两组胸腔积液疗效比较见表1。治疗组胸水吸收情况:完全缓解15 例（32.6%）、部分缓解18例（39.1%）、无变化3例 （6.52%）、进展10例（21.7%），有效71.7%；对照组胸水吸收情况:完全缓解18例（36.0%）、部分缓解21例（42.0%）、无变化2例（4.0%）、进展9例（18.0%），有效率为78.0%。两组除了KPS评分好转治疗组高于对照组，P值＜0.05外，其他均无统计学差异（P＞0.05）。

2.2 毒副反应

见表2。两组患者在治疗过程中均未出现气胸及肺复张后肺水肿等并发症。其中对照组有5例患者虽然青霉素皮试阴性，但注射沙培林后0.5h内出现明显胸痛、并有气促、呼吸困难，经吸氧，静脉注射地塞米松后可以缓解；下次用药时加入地塞米松未再出现类似反应。所有患者均未出现因严重毒副反应中断治疗者。治疗组的胸痛和咳嗽加重发生率明显低于对照组，治疗组胸痛和咳嗽加重均只有2例，而对照组分别为10例（20.0%）和11例（22.0%）。而两组患者在消化道反应、骨髓抑制、发热等不良反应方面均无显著性差异。

2.3 随访

两组治疗后均随访12个月。治疗组胸水缓解期5～12个月，观察组6～12个月，两组患者治疗有效者均无因胸水复发而导致死亡病例。

3 讨 论

恶性胸腔积液为晚期肺癌的表现之一。当积液量多，增长迅速时，常导致患者出现明显胸闷、气促等症状，甚至出现呼吸困难、呼吸衰竭。大多数患者难以平卧，生活不能自理，KPS评分极差，患者承受着极大的生理和心理上双重痛苦和压力。仅单纯给予穿刺排液、脱水等对症处理，常不能有效控制胸水的增长，且容易造成电解质紊乱、白蛋白丢失，而低蛋白血症使胸水更难以控制，从而形成恶性循环。肺癌伴大量胸腔积液治疗目前没有明确治疗指南，临床上可以采取局部注射药物，放射治疗，中医中药或手术治疗。其中以局部注药效果较好而广为采用。局部治疗早期多采用硬化治疗，如采用胸腔内注入四环素粉、多西环素等[1]，使局部产生无菌性炎症、粘连脏壁胸膜，但因其高热、胸痛等副作用发生率极高，患者不易接受，现已很少使用。后来又发展为胸腔内注入化疗药（如顺铂、卡珀、博来霉素等）[2,3]，取得一定的效果，但由于其消化系统和血液系统毒性较大，影响全身化疗药物用量，而且一般只对那些放、化疗敏感的细胞类型效果好，而对于鳞癌，高分化腺癌等效果较差，从而限制了它们的应用。近年来生物制剂在临床治疗恶性胸水上应用广泛。其中以沙培林的报道最多[4,5]。沙培林（OK-432）是经青霉素处理的A3型溶血性链球菌，是一种新型的免疫调节剂。局部注射后刺激胸膜产生无菌性炎症，诱发胸膜的粘连，抑制胸水的产生；同时能激活宿主细胞免疫功能，提高NK 细胞和T 细胞活性，与化疗药物合用提高抗肿瘤活性，增加疗效，还能减轻化疗药物对骨髓的抑制作用。目前已经在临床上广为应用。

p53基因是肿瘤抑癌基因家族中的重要成员之一，是目前研究最多的肿瘤抑制基因。50%～70%的肺癌患者存在p53 基因突变[6]。重组人p53腺病毒是通过复制缺陷型腺病毒将野生型p53基因片断导入肿瘤细胞，而实现基因治疗的目的。重组人p53腺病毒治疗头颈部肿瘤已取得较满意的疗效，并具有可靠的安全性[7]，在肺癌治疗中的应用也已进入Ⅱ/Ⅲ期临床试验阶段，并取得了一定的效果[8]。目前，国内外有关直接用重组人p53腺病毒来控制恶性胸腔积液的报道尚少，本研究将重组人p53腺病毒与沙培林治疗初诊恶性胸腔积液进行对比后发现：两组患者有效率接近，均能在短期内观察到胸水量的明显减少，患者一般状况明显改善，气促、呼吸困难等症状得以缓解，生活质量提高；在不良反应方面，如消化系统和血液系统毒性，两组患者发生率基本接近，说明二者对全身化疗导致的不良反应即无明显增加，也不能减轻其不良反应；在过敏反应方面，沙培林组出现5例，而今又生组无1例出现，但由于样本量少，未出现统计学差异，但至少提示我们：对于有过敏体质的患者，即使青霉素皮试阴性，沙培林胸腔注入后仍然有过敏反应可能，所以对于此类患者，应该慎用沙培林，可以考虑用今又生；此外，沙培林组的胸痛和咳嗽加重人数明显高于今又生组，这可能是由于沙培林的局部刺激和粘连作用太强所致，对比两组患者治疗后的胸片和胸水B可以发现：沙培林组患者的胸膜牵拉、增厚和光点增多明显多于今又生组。所以我们认为对于KPS评分较低的患者，特别是双侧胸腔积液患者，今又生胸腔内注入较沙培林副作用更少，临床获益可能更多。

重组人p53腺病毒胸腔内注入治疗恶性胸腔积液安全有效，短期内可以缓解患者的临床症状，改善其生活质量。为临床治疗恶性胸腔积液提供了一个新的治疗途径。

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