口服来曲唑对绝经后乳腺癌患者血清血管内皮生长因子的影响

杜雨柔,赵亚东,刘 斌,雷 星,李 建,吴耀禄,徐妮妮

(延安大学附属医院甲状腺乳腺外科,陕西延安,716000)

内分泌辅助治疗在绝经后乳腺癌中的作用已得到充分肯定[1]。绝经后的乳腺癌患者出现局部复发或远地转移,用三苯氧胺治疗失败后,以往常选择甲地孕酮和第1代芳香化酶抑制剂氨鲁米特,但其毒副反应较重,不易为患者接受。以来曲唑为代表的第3代芳香化酶抑制剂已经逐渐成为绝经后乳腺癌患者的新辅助内分泌治疗首选方案[2]。乳腺癌患者雌激素水平的升高可促进乳腺癌血管内皮生长因子(VEGF)水平的上升,诱导肿瘤血管形成,与肿瘤的转移和复发密切相关,但目前血清VEGF水平的变化与来曲唑疗效与预后关系的报道较少。本研究测定乳腺癌患者血清VEGF水平在来曲唑治疗前后的变化,探讨血清VEGF水平与来曲唑疗效之间的关系。

1 资料与方法

选择2009年3月～2010年3月本院门诊收治的绝经后乳腺癌患者49例,并于初次门诊就诊后随访1年。纳入标准:①绝经后女性,包括自然绝经、手术去势、放疗去势、化疗致停经等;②经活检确诊为浸润性乳腺癌;③未采用其他化疗及生物靶向治疗。排除标准:①病情迅速进展术后不宜进行单一内分泌治疗患者;②有症状的全身转移患者;③有严重或不能控制的内科疾病患者;④同时存在未治愈的第2肿瘤患者。49例确诊患者为观察组,年龄42～65岁,平均49.12岁,其中浸润性导管癌35例,浸润性小叶癌8例,浸润性导管癌与浸润性小叶癌混合型6例;组织学分级Ⅰ级10例,Ⅱ级31例,Ⅲ级8例;ER(+)PR(+)21例,ER(+)PR(-)12例,ER(-)PR(+)16例。选取治疗同期的28名体检健康成年女性作为对照组,年龄40～66岁,平均48.35岁,2组一般资料比较,无显著性差异(P>0.05)。

观察组患者予来曲唑2.5 mg(诺华制药公司生产,规格:2.5 mg)口服,1次/d,并分别于用药前清晨采集空腹静脉血3 mL,治疗1年后再次采血;对照组仅采集1次空腹静脉血,30 min内分离血清,-80℃冻存。排除患者在观察期间存在感染、出血或组织创伤等情况。

采用酶联免疫吸附试验法(ELISA)检测,Human VEGF ELISA试剂盒购自深圳晶美生物工程公司,检测严格按产品说明书进行。

2 结 果

2.1 用药前后血清VEGF水平的变化

对照组血清VEGF水平为(70.11±2.56)pg/mL,观察组患者服用来曲唑前血清VEGF水平为(403.80±13.26)pg/mL,与对照组相比,差异有统计学意义(P<0.01);观察组患者服用来曲唑后血清VEGF水平明显下降至(77.67±3.10)pg/mL,与服药前相比差异有统计学意义(P<0.01),与健康对照组相比无显著差异(P>0.05)。

治疗前,观察组ER(+)患者VEGF水平明显高于ER(-)患者,差异有统计学意义(P<0.05),治疗后ER(+)患者VEGF水平与ER(-)患者无显著性差异(P>0.05);ER(+)患者治疗前后VEGF差值明显高于ER(-)患者,差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1 治疗前后ER(+)患者及ER(-)患者血清VEGF含量变化

2.2 来曲唑治疗后复发、转移及不良反应

观察组服药期间经临床和超声评价有4例患者复发,其中有2例转移至同侧腋窝淋巴结,其余39例患者未出现复发及转移。观察组来曲唑的不良反应多为轻度或中度,以恶心(3例)、骨痛(2例)、潮热(3例)和体重增加(3例)为主要表现。没有与来曲唑相关的严重不良反应发生,经血尿常规、肝肾功检测未发现血液学和生化学毒性。

3 讨 论

来曲唑是一种人工合成的芳香化酶抑制剂类口服药,具有选择性高、作用强、副作用少等优点。来曲唑通过抑制芳香化酶,使雌激素水平下降,从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。主要用于雌激素依赖性肿瘤,尤其是绝经后乳腺癌患者的治疗,经多年临床实践,已逐渐被广大的患者和医生所接纳[3]。

目前大多研究者认为[4],VEGF的高表达是肿瘤复发转移的重要机制。VEGF是诱导肿瘤血管形成作用最强的血管生长因子,具有特异性刺激内皮细胞增殖和血管生成,调节血管增殖与渗透性,抑制细胞凋亡等功能。乳腺癌是典型的血管生成依赖性肿瘤。以往研究表明[5],乳腺癌组织及血清均能检测到VEGF高表达。Maya Dadi ani等[6]研究发现,c-Myc和活化的雌激素受体α共同结合VEGF的启动子,无论在体内还是体外都可稳定促使乳腺癌组织和细胞VEGF的表达;Rebecca A等[7]研究发现雌激素相关受体α可以诱导乳腺癌细胞系产生VEGF。这些研究都表明雌激素可使乳腺癌患者VEGF水平的增加。芳香化酶抑制剂来曲唑可以抑制雌激素的生成,由此推测,来曲唑可能通过使乳腺癌患者的VEGF水平下降,从而降低了乳腺癌的复发及转移。Sasaki等[8]发现,在体外用来曲唑处理乳腺癌细胞,发现其VEGF-A基因表达呈剂量依赖性下降,也从细胞水平支持了本研究中的假设。

本研究选择绝经后乳腺癌患者作为研究对象,用ELISA的方法检测患者来曲唑治疗后血清VEGF水平,结果发现来曲唑治疗1年后血清VEGF明显下降,且同对照组结果相近。而且通过随访,患者经来曲唑治疗后只有4例复发,2例同侧淋巴结转移,患者无明显副作用。实验结果与以往的体外试验结果一致,第1次于在体水平证实了来曲唑可降低绝经后乳腺癌患者的血清VEGF水平,从而达到降低绝经后乳腺癌的复发与转移的目的。且治疗前ER(+)患者VEGF水平明显高于ER(-)患者,说明乳腺癌患者VEGF水平与雌激素受体的表达与否有一定相关性。本研究通过秩和检验也发现服用来曲唑治疗1年后ER(+)患者血清VEGF下降程度显著高于ER(-)患者。根据本研究结果推测来曲唑可能以雌激素受体为靶点,通过降低雌激素水平进而降低患者血清VEGF的含量。

[1] 唐 鹏.来曲唑显著降低激素受体阳性绝经后乳腺癌患者的死亡和复发风险[J].中华乳腺病杂志(电子版),2011,5(2):261.

[2] 江泽飞,王 涛,宋三泰.早期乳腺癌后续强化辅助内分泌治疗(MA-17研究结果解读)[J].实用临床医药杂志,2006,10(3):29.

[3] Ellis M J,M a C.Letrozole in the neoadjuvant setting:theP024 trial[J].Breast Cancer Res Treat,2007,105(Suppl 1):33.

[4] Holmes C E,Huang J C,Pace T R,et al.Tamoxifen and aromatase inhibitors differentially affect vascular endothelial growth factor and endostatin levelsin women with breast cancer[J].Clin Cancer Res,2008,14(10):3070.

[5] 刘胜春.锌原卟啉对种植性乳腺癌血管生成影响的实验研究[J].实用临床医药杂志,2009,13(15):1.

[6] Maya Dadiani,Dalia Seger,Tamar Kreizman,et al.Estrogen regulation of vascular endothelial growth factor in breast cancer in vitro and in vivo:the role of estrogen receptor a and c-Myc[J].Endocr Relat Cancer,2009,16(3):819.

[7] Rebecca A,Stein,Stéphanie Gaillard,et al.Estrogen-related receptor alpha induces the expression of vascular endothelial growth factor in breast cancer cells[J].J Steroid Biochem Mol Biol,2009,114(1-2):106.

[8] Sasaki T,Tanno S,Shibukawa K,et al.Administration of VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor increases VEGF production causing angiogenesis in human small-cell lung cancer xenografts[J].Int J Oncol,2008,33(3):525.