盐酸二甲双胍对糖耐量减低者血清抵抗素水平的影响

蔡 伟 ，李 健 ，张 薇 ，徐积兄 *

1.南昌大学基础医学院医学生物学教研室，江西 南昌 330006；2.南昌大学第一附属医院内分泌科，江西 南昌 330006

最初研究提示，抵抗素是啮齿类动物脂肪细胞分泌的一种细胞因子，与胰岛素抵抗有关，可能是联系肥胖与2型糖尿病的桥梁[1]。目前越来越多的证据表明，人类的抵抗素表达在多种非脂肪细胞包括单核细胞等作为一种炎症细胞因子，可能参与炎症过程[2-3]。众所周知，糖耐量减低者（IGT）心脑血管病变发生率较糖耐量正常者（NGT）明显增高。而且IGT者抵抗素水平也较NGT者明显升高[4]。二甲双胍不但具有减少胰岛素抵抗以抗高血糖的作用，同时具有降糖以外的作用如抗炎症等[5]，减少糖尿病心脑血管病变的发生发展。故本研究旨在探讨盐酸二甲双胍对IGT者血清抵抗素水平的影响作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

自2010年4月～2011年8月，在南昌大学第一附属医院内分泌科门诊进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）的人群中，选取糖耐量减低者（IGT）96例，年龄39～65岁；男51例，女45例。根据1999年WHO诊断标准，空腹血糖（FBG）＜7.0 mmol/L且7.8 mmol/L≤餐后2 h血糖 （2 hPBG）＜11.1 mmol/L诊断为IGT。以上对象均未服用影响血糖的药物，并排除心肺、肝肾功能不全以及急慢性感染、创伤、手术等应激状态等。

1.2 研究方法

1.2.1 分组与干预方法 将以上96例IGT者随机分为两组：对照组48例和治疗组48例。对照组：通过指导进行饮食控制和运动治疗；治疗组在饮食控制和运动治疗的基础上加用盐酸二甲双胍片（格华止，中美施贵宝公司）500～1500 mg/d，分2～3次于饭后服用，盐酸二甲双胍片从500 mg开始逐渐增加至1500 mg，并根据血糖水平进行适当增加或减量。分别于第 0、2、4、8、12、16 周随访（包括电话随访）以及第 24 周随访。

1.2.2 临床及实验指标 分别在0、12和24周，测定体质量指数（BMI，kg/m2）、收缩压（SBP）和舒张压（DBP），抽取空腹和餐后2 h静脉血，测定空腹血糖（FBG）、空腹胰岛素（FINS）、糖化血红蛋白（HbA1c）、血三酰甘油（TG）和总胆固醇（TC）、血尿素氮（BUN）和肌酐（SCr）以及餐后 2 h 血糖（2 hPBG）和餐后2 h胰岛素（2 hPINS）等。采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定空腹血清抵抗素水平 （试剂盒购自于R&B公司生产的人抵抗素ELISA试剂盒），血清胰岛素采用放免法测定，以上生化指标由全自动生化仪测定。以HOMA胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）评价胰岛素抵抗（IR）：HOMA-IR=FINS×FPG/22.5[6]。

1.3 统计学方法

采用SPSS 16.0统计软件进行数据统计分析。计量资料数据以均数±标准差（）表示，非正态分布的数值变量经自然对数转换后进行分析并以自然对数（）表示，组间比较采用t检验或方差分析；校正混杂因素采用协方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访情况及不良反应

在随访研究过程中，其中3例患者中途停止服用盐酸二甲双胍而退出（2例出现不能耐受的胃肠道反应和1例自行停用），3例患者失访 （对照组2例和治疗组1例），1例患者（对照组）自行加用降糖中成药被排除，共89例（对照组45例和治疗组44例）完成24周临床观察并纳入统计分析。

2.2 两组各项临床实验指标和血清抵抗素基线水平比较

在基线水平各项临床及实验指标包括性别、年龄、BMI、血糖（FBG 和 PBG）、血压（SBP 和 DBP）、血胰岛素（FINS 和PINS）、HOMA-IR以及血TG和TC等，在两组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

2.3 两组干预治疗前后各项临床实验指标和血清抵抗素水平的比较

与干预治疗前相比，对照组和治疗组的BMI、FBG、PBG、HbA1c、SBP、FINS、PINS、HOMA-IR、TG 和 TC 等水平， 在干预治疗24周后均明显下降且差异有统计学意义（P＜0.05）。与对照组相比，干预治疗24周后治疗组的BMI、FBG、PBG、HbA1c、FINS、PINS和HOMA-IR等水平均明显降低，且两组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

与干预治疗前相比，治疗组血清抵抗素水平在干预治疗24周后明显下降且差异有统计学意义（P＜0.001），而且明显低于对照组（P＜0.01）；经校正 BMI和 HbA1c后，差异仍有统计学意义（P＜0.05）。而对照组血清抵抗素水平在干预治疗24周后有所下降，但差异无统计学意义（P=0.063）。见表2。

3 讨论

糖尿病在全球流行形势非常严峻，我国糖尿病患病例数已超过9.2千万，同时IGT患病例数已超过1亿[7]。糖尿病心脑血管并发症仍然为糖尿病患者主要的致残、致死原因。IGT不但是糖尿病发生的重要危险因素，而且即使是在IGT阶段心脑血管病变发生率就开始明显升高。因此，如何有效地防治糖尿病及其相关血管并发症，仍然是目前亟待解决的重大研究课题。虽然，糖代谢异常导致动脉粥样硬化的确切机制至今仍不够清楚，但已有许多研究表明炎症反应在动脉粥样硬化发生发展过程中起着重要的作用[8]。

Steppan等[1]最初在啮齿类动物脂肪细胞上研究发现，抵抗素是一种与胰岛素抵抗有关的细胞因子，并认为可能是肥胖与2型糖尿病的联系所在。但是目前越来越多的证据表明人类的抵抗素主要表达在单核细胞等多种非脂肪细胞上，并作为一种炎症因子可能参与一些炎症疾病包括动脉粥样硬化的发生发展过程[2-3，9]。有研究提示IGT患者血清抵抗素水平明显升高，并与血压升高具有相关性[4，10]。

表1 两组各项临床及实验指标基线水平比较（）

表1 两组各项临床及实验指标基线水平比较（）

注：1 mm Hg=0.133 kPa

2 hPBG（mmol/L）HbA1c（%） SBP（mm Hg）对照组治疗组组别 例数 性别（男/女）454424/2125/19年龄（岁）50.4±12.951.0±13.1 BMI（kg/m2）25.3±2.125.2±2.0 FBG（mmol/L）5.9±0.95.9±1.09.2±1.89.3±1.96.3±0.26.3±0.2131±10132±11 TC（mmol/L） 抵抗素（ng/ml）对照组治疗组组别 例数 DBP（mm Hg）454482±982±10 LN（FINS）（mU/L）2.3±0.32.4±0.3 LN（PINS）（mU/L）4.9±1.55.0±1.4 LN（HOMA-IR）0.54±0.210.53±0.19 TG（mmol/L）1.6±0.31.6±0.44.9±1.05.0±1.00.70±0.630.70±0.61

表2 两组干预治疗12、24周各项临床实验指标和血清抵抗素水平的比较（）

表2 两组干预治疗12、24周各项临床实验指标和血清抵抗素水平的比较（）

注：与对照组 24 周比较，*P＜0.05；与 0 周比较，﹟P＜0.05

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本研究结果显示，通过对IGT患者使用盐酸二甲双胍治疗，可以明显减低血清抵抗素水平，而且经校正BMI和HbA1c后治疗前后的差异仍有统计学意义（P＜0.05），而对照组血清抵抗素水平在干预前后比较差异无统计学意义 （P=0.063），从而提示盐酸二甲双胍降低IGT者血清抵抗素水平的作用，并不完全依赖于体重的减少和血糖的下降。至于二甲双胍如何影响血清抵抗素的作用机制，目前仍不清楚。推测可能与二甲双胍能够激活磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK）以及NF-κB信号通路有关。这些AMPK信号传导通路在炎症过程中的发挥着重要的作用，二甲双胍通过激活AMPK以及NF-κB信号传导通路，影响炎症细胞因子的表达及相互作用，导致一系列炎症反应过程的发生发展[5，11]。

总之，本研究提示二甲双胍不仅能改善IGT患者的糖代谢状况，同时可以明显减低IGT患者血清抵抗素水平。但是，由于本研究样本量较小而且随访时间不长，故有待于后续的随访研究来进一步证实以上研究结果。

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