顺铂与氟尿嘧啶联合化疗对腹壁皮瓣的影响

周晓 王伟 戴捷 陈森林 肖腾飞 汪安兰 李俊军

整形外科修复肿瘤患者的术后缺损或功能再造中常需使用各种皮瓣，而肿瘤患者化疗药物的应用对皮瓣的影响是有待关注的问题之一。既往研究发现，实验犬的隐皮瓣是一种较好的研究模型，但由于实验犬腿部肌肉活动频繁，难以制动，致使术后伤口撕裂现象多发，不利于术后观察[1]。而腹壁皮瓣局部活动较少，张力较低，且腹壁皮瓣是肿瘤术后整形的常用皮瓣。故本实验以杂种犬为研究对象，观察术前化疗药物直接注射对腹壁皮瓣存活的影响。

1 材料与方法

1.1 实验动物分组

健康成年杂种雄性犬21只(中南大学动物学部提供)，体质量7.0～14 Kg，随机分为3组，即化疗组、阴性对照组和空白对照组，每组各7只。

1.2 化疗药物及疗程

化疗组予以顺铂加氟尿嘧啶方案(PF)化疗，其中顺铂(DDP，山东齐鲁制药公司，20 mg/支，批号7060052DB)为50 mg/m2，氟尿嘧啶(5-FU，上海旭东海普制药公司，0.25 g/支，批号070503)为150 mg/m2，分别于第1、3、5天经隐静脉给予，每21天为一个周期，共2个周期[2-3]。阴性对照组予以等量的生理盐水及葡萄糖注射液。空白对照组不予任何药物。化疗组及阴性对照组均于全麻下取犬腹壁静脉为穿刺点，予以浅静脉留置针进行输液。

1.3 皮瓣设计及手术方法

皮瓣手术于注射后第42～49天进行。术前15 min以3%戊巴比妥钠麻醉(剂量30 mg/Kg)，备皮，实验犬取仰卧位，6号儿童用气管导管行气管插管后以呼吸机辅助呼吸，术中以青霉素160万U静滴预防感染，消毒手术区皮肤，铺单。于腹壁血管走行区域，以静脉注射部位为中心进行皮瓣设计(图1A)，沿设计线首先切开皮瓣远端皮肤、皮下组织，分离腹壁静脉动脉束，将其一并结扎、切断，继续沿设计线切开皮肤、皮下组织，结扎腹壁血管束向皮瓣周围发出的分支，建立带蒂皮瓣(图1B)，而后将皮瓣原位缝合(图1C)。

1.4 皮瓣形态观察

术后3 d每天肌肉注射青霉素160万U预防感染，术后每天予以络合碘消毒腹部伤口，并观察皮瓣变化。成活皮瓣判断标准为:术后1周，外观正常，有弹性，剪开皮肤有明显渗血；坏死皮瓣判断标准为:术后1周，外观发黑，干燥，皱缩，无弹性，剪开皮肤无渗血。皮瓣存活率计算方法:术后当天、术后第30天，用坐标贴纸法测量皮瓣存活面积。用称量纸的方法精确记录坏死面积[4]。以皮瓣设计面积和坏死面积之差，得出皮瓣成活面积。

1.5 病理学观察

于术后第30天将整个带蒂皮瓣取下，取材后迅速置于10%中性甲醛溶液中，由病理科专科医生按常规操作程序完成病理学分析。

1.6 统计学处理

2 结果

2.1 实验动物存活情况

阴性对照组及空白对照组各有1只犬于皮瓣术后第二天死亡，其死亡原因为术后将麻醉状态的实验犬直接置于冰冷水泥地面，未能采取保温措施所致(采取保温措施后其余所有麻醉犬均存活)；化疗组有2犬分别于第1周期化疗第4天及第2周期化疗第7天死亡，死亡前期均表现为频繁呕吐血性物质，并有便血，尸检可见胃内大片溃疡及糜烂，推测为化疗后并发消化道出血致死。最终空白对照组6只，阴性对照组6只，化疗组5只，共计17只实验犬存活。

2.2 皮瓣存活情况及病理学观察

术后2～5 d内，各组皮瓣均有不同程度的肿胀，术后无明显变硬、收缩及色素沉着，个别皮瓣近边缘处出现缝线脱落、肿胀、窄条或小片状坏死区(图1D)。术后30 d，各组皮瓣存活率相近(表1)，部分皮瓣边缘呈小瘢痕愈合，镜下显示各组皮瓣表皮及皮下组织生长良好(图2A)。

2.3 血管形态学观察

将带蒂皮瓣的静脉纵切剖开，各组腹壁下静脉内肉眼均未见有明显血栓形成，镜下血管壁连续，可见少量炎性细胞浸润，未发现明显血栓形成。各组实验犬腹壁下静脉的伴行动脉均未见血栓形成及炎细胞浸润(图2B)。

图1 腹部皮瓣手术操作流程及皮瓣术后存活情况Fig.1Operative procedure and flap survival of abdominal flap

图2 腹壁皮瓣术后第30天病理切片观察(HE染色，100×)Fig.2Pathological observation of abdominal flap 30 days after surgery(HE staining,100×)

表1 各组实验犬腹部皮瓣存活率比较(±s)Table 1The survival rate of abdominal flap in each group

表1 各组实验犬腹部皮瓣存活率比较(±s)Table 1The survival rate of abdominal flap in each group

空白对照组阴性对照组化疗组P值Blank control groupcontrol groupchemotherapy groupP Value术后当天皮瓣面积称量纸重量(mg)32.27±9.4731.22±9.7632.34±5.600.970 Flap area on the day of surgery(weight of weighing paper,mg)术后30天皮瓣存活面积称量纸重量(mg)28.60±6.7428.08±7.4228.79±4.250.981 Survival area on the 30th day after surgery(weight of weighing paper,mg)皮瓣存活率(%)89.94±7.2591.13±6.2889.43±6.440.910 Survival rate(%)

3 讨论

针对头颈部肿瘤患者，可在术前先进行化疗，称之为术前化疗，又称为新辅助化疗。术前化疗的最基本目的有两个，首先是控制肿瘤全身性微小转移灶，以减少全身性转移机会，提高生存率；其次是控制肿瘤的局部发展，以降低局部复发机会，或缩小局部手术范围，提高生活质量。现已证明新辅助化疗可减少膀胱癌、乳腺癌、喉癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、食管癌及头颈部癌的手术范围，或将丧失手术指征的肿瘤经化疗后变成可手术切除的肿瘤。

与普通肿瘤根治术不同，头颈部肿瘤患者在接受根治性手术切除的同时，往往会伴随严重的功能和外观缺陷，极大地影响了患者的生存质量。因此，越来越多的头颈部肿瘤患者要求术后修复重建。作为头颈部肿瘤常用的术前化疗方案，顺铂加氟尿嘧啶等药物行术前化疗皮瓣设计、供区选择和皮瓣存活有无影响？化疗药物直接注射部位是否仍然适合作为皮瓣供区？静脉直接注射部位的血管较其他部位的血管有何差异？这些都是亟待解决的问题。

许多化疗药物均对血管有一定的影响。目前研究较多的主要是化疗药物刺激局部静脉导致的静脉炎的防护问题。临床普遍认为，化疗药物反复注射可导致静脉血管内膜损伤，增加血管炎及血管闭塞的发生率[5]。我们的前期研究已证实，诱导化疗后行皮瓣手术的实验犬，在术后第7天行病理检查时可见直接注射部位的静脉血栓形成、血细胞聚集增多，而其他部位的静脉均无明显改变[1]。本实验中，各组的静脉血管并无明显形态学变化，可能是因为既往研究中主要观察术后第7天的病理形态学变化，而本实验重点观察术后第30天的血管改变，可能在早期阶段确实有较多炎细胞浸润与血栓形成，但随着时间的延长，已经形成的血栓消失，血管得以自身修复，因此无明显形态学方面的差异。

当静脉直接注射部位作为皮瓣供区时，一般认为将增加手术的难度和术后并发症的发生概率，包括术中出血量明显增加、解剖游离血管难度增加、手术时间相对延长、术后伤口延迟愈合、皮瓣坏死、死亡率增高等[6-8]。但也有研究认为，术前化疗并不增加术后并发症和死亡率[9-10]。本实验发现，各组动物的腹壁皮瓣均生长良好，说明短期化疗对于皮瓣的存活影响不明显，可能与皮瓣的存活和动脉血供关系密切，而化疗药物对于动脉的影响较轻有关。

需要指出的是，由于本实验模拟术前的诱导化疗，而术前化疗一般只给予1～2周期，因此只能反映短程化疗对血管和皮瓣的影响，多周期化疗药物刺激后是否有不同改变尚不可知。此外，实验犬需在全麻下方可进行化疗，而每天麻醉将给实验犬带来较大损害，故本实验均为隔天麻醉后再给予顺铂加氟尿嘧啶方案化疗，该方案以外的其他化疗药物在每天使用的情况下是否能得出同样结论，尚待进一步研究。

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