盐酸羟考酮控释片治疗乳腺癌骨转移患者中重度骨痛疗效观察

钱钧强，孙 蓓

（天津医科大学肿瘤医院药剂科，天津市肿瘤防治重点实验室，国家乳腺癌防治重点实验室，天津300060）

癌性疼痛是癌症患者的常见症状，也是影响癌症患者生活质量的主要原因。随着乳腺癌发病率的逐年上升，其骨转移所引发的骨痛成为肿瘤临床工作者致力解决的一大课题。羟考酮是一种半合成阿片类受体激动剂，其镇痛强度为吗啡的2倍，适用于中重度癌痛病人[1-4]。但是由于羟考酮在人体内的清除半衰期短，要维持适当的血药浓度就必须每4 h服药1次，从而妨碍了其在临床的广泛应用，因此过去主要用于急性疼痛的治疗[2，5]。盐酸羟考酮控释片(奥施康定)具有即释和控释双重作用，服药后1h内其即释成分即发挥止痛作用，镇痛效果可延续达12h之久[3]。笔者观察了52例乳腺癌骨转移患者使用盐酸羟考酮控释片治疗骨痛的疗效以及不良反应，并分析其治疗后生活质量的改善情况。

1 资料与方法

1.1 研究对象 52例乳腺癌骨转移患者，均符合以下标准：（1）选取2008年12月～2009年12月就诊于我院的经病理学及影像学检查证实为乳腺癌骨转移；（2）临床诊断为中重度癌性骨痛(VAS评分4～10分)；（3）疗效观察阶段只进行每月1次的膦酸盐类抗骨转移治疗，未接受化疗、放疗及其他止痛药物治疗；（4）服药时间为4周，具有较好的依从性。入选的52例患者均为女性，≤35岁者19例（36.54%），＞35岁者 33例（53.46%），平均年龄为 46岁。其中脊柱骨转移患者18例（34.62%），四肢骨转移患者32例（61.54%），其他部位转移患者15例（28.85%）。

1.2 治疗方法 入组患者服用北京萌蒂制药有限公司生产的盐酸羟考酮片（盐酸羟考酮控释片），每日2次，早晚各1次。对于VAS疼痛评分4～6分的患者，起始剂量为5 mg/12 h；VAS评分7～10分或曾服用过阿片类药物的患者，起始剂量为10 mg/12 h。如果每日处理突发性疼痛次数超过2次，应考虑增加下次的给药剂量；出现突发性疼痛用即释吗啡片解救，每次用药剂量相当于12 h盐酸羟考酮片用量的1/4至1/3。每位患者服药观察期为4周，当患者不再需要使用盐酸羟考酮治疗时，在1~2周内逐渐减少剂量至停药以防止戒断症状的发生。

1.3 疼痛程度分级及镇痛效果评价

1.3.1 疼痛程度分级 采用VAS数字分级法：0分为无痛；1～3分为轻度疼痛，即虽有疼痛感仍能正常工作，睡眠不受干扰；4～6分为中度疼痛，疼痛明显不能忍受，要求服用止痛剂，睡眠受干扰；7～10分为重度疼痛，疼痛剧烈，可伴植物神经功能紊乱，睡眠受到严重干扰，须服用止痛剂[6]。按上述标准，本组病例中度疼痛22例（42.31%），重度疼痛30例（57.69%），平均VAS评分7.55分。

1.3.2 镇痛效果评价 （1）平均镇痛起效时间：根据镇痛起效时间（首次用药后至疼痛达到部分缓解的时间）的观察结果计算平均镇痛起效时间，分为<30 min，30～60 min，>60 min。（2）平均镇痛时间：根据镇痛时间（疼痛达到部分缓解至下一次疼痛明显的时间）的观察结果计算平均镇痛时间。（3）疼痛缓解度：0度：疼痛未缓解；1度：轻度缓解（缓解约1/4）；2度：中度缓解（疼痛缓解约1/2）；3度：明显缓解（疼痛减轻约3/4以上）；4度：完全缓解（疼痛消失）。疼痛缓解率：指中度及中度以上的缓解率（疼痛缓解2度及2度以上者占全部病例之比）。

1.4 生活质量评价 生活质量评分参照肿瘤患者生活质量调查及评分标准，分别记录患者用药前后在食欲、睡眠、日常生活、精神状态、与人交往等5方面的得分情况，判定盐酸羟考酮片止痛治疗对患者生活质量的影响。采用l~5数字评分法，1分为最差，5 分为最好[6]。

1.5 不良反应评价 主要观察头晕、恶心、呕吐、嗜睡、便秘、食欲差等。其严重程度按WHO标准分为4级。轻度：有症状出现，但很轻微；中度：症状稍重，但能很好地耐受，不影响正常工作；重度：症状影响正常生活，病人难以忍受，需要停药或对症处理；严重：症状严重，危及病人生命，致死或致残，须立即停药或紧急处理。

1.6 统计学方法 每一个接受本药物治疗的患者，都接受完整的随访，进行疗效和安全性评价。所有数据均用SPSS 13.0统计学软件进行统计处理及分析，P<0.05有统计学差异。

2 结果

2.1 用药情况 52例患者平均总用药量为（456.22±343.17）mg（剂量范围 160～2220 mg）；平均日剂量为（23.12±19.87）mg（剂量范围 10～170 mg），日剂量在10～30 mg者占87%。

2.2 平均镇痛起效时间和平均镇痛时间 患者中首次用药后有10例（19.23%）在30 min内起效，34例（65.38%）患者在 30～60 min起效，6例（11.54%）患者60 min后起效，只有2例（3.85%）患者首次用药后2 h未见起效而加用肌注吗啡，平均起效时间为 43 min（20～70 min）。平均镇痛时间为 12.8 h（8～17.5 h），3例（5.77%）因镇痛时间短，增加剂量无效后改8 h服药1次，达到满意止痛。

2.3 疼痛缓解情况 患者服用盐酸羟考酮片治疗后第 1天（D1）、第 2天（D2）、第 3天（D3）、第 1周（W1）、第 2周（W2）、第 3周（W3）、第 4周（W4）疼痛缓解度及缓解率见表1，可见随观察时间延长患者疼痛缓解度逐渐明显，缓解率逐渐增高，第3周后缓解率可达94.23%。患者服药前平均VAS评分为7.55，服药第3天平均VAS为3.01，即降至轻度疼痛水平，且此后效果稳定，观察结束时VAS平均分为2.19，见图1。

表1 盐酸羟考酮片治疗期间患者疼痛缓解情况（n）

图1 盐酸羟考酮片治疗期间患者VAS平均评分情况

2.4 生活质量观察 生活质量评分结果见表2，可见止痛治疗后生活质量明显好转，各个方面均出现显著性改善（P＜0.05）。

表2 盐酸羟考酮片治疗前后生活质量平均得分情况（±s）

表2 盐酸羟考酮片治疗前后生活质量平均得分情况（±s）

项目食欲睡眠日常生活精神状态与人交往治疗后3.58±0.683.98±0.873.24±0.653.12±0.333.88±0.54治疗前1.33±0.461.29±0.291.56±0.871.11±0.651.67±0.91 P 0.0240.0110.0320.0260.031

2.5 不良反应观察 观察盐酸羟考酮片服用期间患者出现的不良反应情况，均为轻度或中度，无重度及严重不良反应，其中便秘为最常见的不良反应，占总人数的26.92%（轻度6例，中度8例），且大部分需要辅助药物治疗；轻度的出汗症状出现在11.54%的患者中；7.69%的患者出现恶心呕吐，均为轻中度；少部分患者服药后出现头晕（5.77%）、嗜睡（1.92%）的症状。

3 讨论

疼痛被定义为一种令人不快的感觉和情绪上的感受，伴随着现存的或潜在的组织损伤。疼痛是癌症患者最常见和最难忍受的症状之一，它比癌症引起的死亡更令人畏惧[7]。阿片类镇痛药是癌症疼痛治疗的主要药物，羟考酮是一种半合成的吗啡衍生物，属纯阿片受体激动剂，对脑和脊髓的阿片受体具有亲和力，镇痛作用类似吗啡，多与非甾体类止痛药联合应用于镇痛治疗，非甾体类药物有封顶效应，所以限制了羟考酮剂量的合理增加[8]。

盐酸羟考酮片是羟考酮的最新剂型，在全球广泛应用于中重度疼痛的治疗。它采用先进的Acro－Contin控释技术，具有双向吸收模式，其中38%的药物即释，可在1 h内起效，发挥快速镇痛的作用；62%的药物控释，12 h内稳定控制疼痛[9]。盐酸羟考酮片口服生物利用度高达60%～87%，镇痛强度是口服吗啡的2倍，无剂量封顶效应，具有快速起效、持续强效镇痛的特点[10]。张冠中等[11]的试验表明，盐酸羟考酮片对重度疼痛的缓解率可达94%，中重度可达95.6%。本试验研究发现，大部分患者(84.61%)在服用盐酸羟考酮片后1 h内起效，平均镇痛时间为12.8 h，随服药时间延长，疼痛缓解度逐渐提高，缓解率逐渐上升，服药后3周即可达到94.23%，略低于刘端祺[12]报道的96.77%。可能与入选病人的病种及疼痛性质不同有关。本研究表明，多数患者经盐酸羟考酮片止痛后生活质量明显改善，食欲、睡眠、日常生活、精神状态、与人交往能力等均显著提高。与其他报道相似[13-15]。

盐酸羟考酮片自2004年9月在我国上市以来，广泛应用于癌痛的治疗，目前尚未见报道呼吸抑制、循环抑制、低血压或休克等严重不良反应，最常见的不良反应为神经系统和胃肠道反应，包括便秘、恶心、嗜睡、眩晕、呕吐、瘙痒、头痛、口干、出汗等。Citron等[16]对盐酸羟考酮片用于癌痛的长达3个月的安全性研究表明，在疼痛得到很好地控制后，虽其全日用药量逐步增加，但其不良反应的百分率却逐步降低，第1周57%的患者诉有不良反应，第12周26%的患者诉有不良反应，便秘从30%降至10%，恶心从22.5%降至2.5%，其降低程度与对症治疗明显相关。本组试验病人，便秘为最显著的不良反应，出现率为26.92%。原因是多数患者存在便秘的协同因素，如长期卧床、进食纤维素量少等。作为常见不良反应，建议在应用盐酸羟考酮片止痛时应关注便秘，必要时给予缓泻剂。其它不良反应有出汗、恶心呕吐、嗜睡等，与Ackermans等[17]研究结果相一致。多数患者不良反应轻微，只须对症处理即可。

综上所述，盐酸羟考酮片具有用药方便、维持时间长、镇痛效果好、口服安全性高、不良反应小、成瘾性小等优点，可提高患者的生活质量，提高患者进一步治疗的信心，可作为中重度癌痛患者的首选用药。

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