奥施康定联合岩舒注射液治疗中重度肺癌疼痛的临床观察

许崇安，吴晓旭，高 艳，张学梅，李 琳

羟考酮是半合成阿片类受体激动剂，其镇痛强度为吗啡的2倍，奥施康定 (盐酸羟考酮控释片)是治疗中重度癌痛的主要药物，但受其副作用的影响和成瘾的担忧，仍有部分癌痛患者对疼痛控制不满意［1］。纯中药制剂——岩舒 (复方苦参)注射液是由苦参、首乌、山慈菇、五灵脂等多味中药精制而成，不但具有抗肿瘤、提高免疫功能和生活质量 (quality of life，QOL)等作用，还具有明显的镇痛作用［2］。为探讨奥施康定联合岩舒注射液治疗肺癌患者的中重度疼痛的有效性和安全性，现将我院应用奥施康定联合岩舒注射液治疗肺癌中重度疼痛患者的情况报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 病例来源 本组98例患者均来源于2006年6月—2010年6月中国医科大学附属第四医院住院患者。

1.1.2 入组标准 (1)经细胞学或病理组织学确诊的肺癌患者;(2)年龄≥18岁;(3)均为肿瘤相关性疼痛;(4)可清楚地与医务人员交流疼痛情况;(5)无阿片类药物滥用史;(6)使用奥施康定≥4周;(7)连续静滴岩舒注射液≥3个疗程。

1.1.3 排除标准 (1)严重心、肝、肺、肾、脑功能障碍;(2)高热;(3)预期放化疗等措施能明显减轻疼痛者;(4)对奥施康定和 (或)岩舒注射液过敏者;(5)孕妇及哺乳期妇女。

1.1.4 临床特征 98例伴有中重度癌痛的肺癌患者中，男60例，女38例;中位年龄59岁 (45～78岁)。小细胞肺癌24例，非小细胞肺癌74例。98例患者伴胸膜转移45例，骨转移29例，肝转移6例，肾及肾上腺转移7例，脑及神经系统转移7例，其他部位转移6例。Ⅲ期23例，Ⅳ期75例 (国际抗癌联盟分期标准)。疼痛部位依次为胸痛49例 (50.0%)、四肢痛 39例 (39.8%)、头痛 9例 (9.2%)、腰痛 8例(8.2%)、腹痛6例 (6.1%)。32例 (32.7%)曾使用过阿片类药物，47例 (48.0%)曾使用过非甾体止痛药，19例(19.4%)未使用过任何镇痛药物。

1.2 方法

1.2.1 试验设计 采用随机单盲对照试验设计，用数字随机法将98例伴有中重度癌痛的肺癌患者随机分为对照组和治疗组，对照组单用奥施康定，治疗组奥施康定与岩舒注射液联合应用。观察镇痛效果，并比较两组间的有效性和安全性及其对QOL的影响。

1.2.2 给药方法 岩舒注射液 (山西振东制药股份有限公司生产，国药准字Z14021230):20～30 ml加入250 ml 0.9%氯化钠溶液静滴，1次/d，10 d为一疗程，连用3个疗程。奥施康定 (北京萌蒂医药有限公司生产，国药准字J20110014):从未使用过阿片类药物者，直接给予奥施康定5～10 mg/12 h;正在使用阿片类镇痛药者，按奥施康定等效剂量换算［3］。而后根据病情调整用药剂量至理想镇痛。出现爆发痛时用即释吗啡解救，每日爆发痛≥3次，则增加下次用药剂量。用药期间常规给予刺激性泻药和大便软化剂，预防便秘。

1.3 观察指标

1.3.1 疼痛程度评估 采用0～10数字分级法 (numeric rating scale，NRS)，由患者自我评估疼痛程度。评分0为无痛;1～3为轻度疼痛;4～6为中度疼痛;7～10为重度疼痛。

1.3.2 疗效评估 治疗30 d后由医生评估疼痛缓解程度:疼痛减轻＜25%为无缓解，疼痛减轻25% ～49%为轻度缓解，疼痛减轻50%～74%为中度缓解，疼痛减轻75%～99%为明显缓解，疼痛缓解100%为完全缓解。疼痛缓解=中度缓解+明显缓解+完全缓解。

1.3.3 药物剂量及时间 记录使用奥施康定日均用量，计算治疗组较对照组使用奥施康定剂量减少的百分率 (减少率)。观察镇痛起效时间、镇痛时间及滴定达稳态的时间。

1.3.4 QOL评价 参照简明疼痛评分量表 (brief pain inventory，BPI)中文版［4］记录有关QOL的项目分数，把疼痛对患者一般状态、日常活动、行走能力、睡眠、情绪、社交和娱乐的干扰分为0～10级，0为无干扰，10为严重干扰。

1.3.5 不良反应 按WHO标准监测和记录与奥施康定和岩舒注射液相关的不良反应。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0软件进行数据分析，计量资料以 (±s)表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验。所有P值均为双侧，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 镇痛疗效及相关因素分析

2.1.1 疗效 98例患者中，中度疼痛56例 (57.1%)，重度疼痛42例 (42.9%)。3例 (对照组2例、治疗组1例)患者于用药3 d内因不耐受奥施康定的不良反应而退出本研究，余95例患者治疗后总体疼痛缓解率为92.6%。治疗组疼痛缓解率虽高于对照组，但差异无统计学意义 (χ2=0.66，P＞0.05，见表1)。

表1 疼痛缓解率［n(%)］Table 1 Rates of pain relief

2.1.2 药物剂量及时间 治疗组的48例患者在治疗期间，疼痛达完全缓解可停用奥施康定者占14.6%(7/48)。治疗组奥施康定的日均消耗量较对照组明显减少，差异有统计学意义(t值分别为3.83、8.28、9.46、7.22，P＜0.05);且随着用药时间的延长，奥施康定的用量也逐渐减少，对照组的奥施康定的用量却逐渐增多，见表2。

表2 两组日均奥施康定消耗量 (±s，mg/d)Table 2 Dosage per day of oxycodone between two groups

表2 两组日均奥施康定消耗量 (±s，mg/d)Table 2 Dosage per day of oxycodone between two groups

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治疗组与对照组镇痛平均起效时间、平均镇痛时间、平均滴定达稳态时间比较，差异均无统计学意义 (t值分别为0.72、1.27、0.80，P＞0.05，见表3)。

表3 镇痛平均起效、镇痛、达稳态时间 (±s)Table 3 Daily dosage of oxycodone in the two groups

表3 镇痛平均起效、镇痛、达稳态时间 (±s)Table 3 Daily dosage of oxycodone in the two groups

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2.2 生活质量 镇痛治疗后，两组评价QOL各项指标评分均低于基线水平，差异有统计学意义 (P＜0.05)。治疗组在一般状态、日常活动、情绪、行走能力、娱乐方面，因疼痛导致的干扰小于对照组，差异有统计学意义 (P＜0.05，见表4)。

2.3 不良反应 研究期间，治疗组的不良反应发生率明显低于对照组，其中便秘、恶心、呕吐、头晕、嗜睡、排尿困难的发生率低于对照组，治疗30 d后治疗组除便秘的发生率较对照组明显减低外，余不良反应两组间差异无统计学意义，见表5。研究中未发生呼吸抑制、精神或身体依赖等不良反应。不良反应发生率随用药时间的延长而减少。

表4 治疗前后生活质量得分 (±s，分)Table 4 Pre-and post-treatment quality of life scores

表4 治疗前后生活质量得分 (±s，分)Table 4 Pre-and post-treatment quality of life scores

注:两组治疗前和治疗后自身对比，*P＜0.05;治疗组与对照组比较，△P＜0.05

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表5 两组不良反应比较 ［n(%)］Table 5 Comparison of adverse effects between the two groups

3 讨论

疼痛不仅严重影响患者的生活质量和生存，还影响抗癌计划的实施，因此镇痛治疗意义重大［5］。奥施康定具有镇痛迅速、高效、持久，但不良反应多而重等特点;相比之下，中药岩舒虽镇痛作用较弱、起效较慢，但其不良反应少而轻。因此，两者联合应用可达到扬长避短、增效减毒、标本兼治的效果。

Riley等［6］在综述中阐明奥施康定可快速、高效地治疗中重度癌痛，并能明显改善患者的生活质量。2006年为评价奥施康定治疗中重度癌痛的有效性和安全性，我国104家医院进行了上市后的开放性、自身对照的Ⅳ期临床研究，共入组1 824例患者。疼痛总缓解率第 1周达75.1%，第8周达90.0%，89.1%的患者首次用药起效时间在1 h内，疼痛缓解时间达12 h，91.7%的患者在3 d内达到剂量滴定稳态［7］。本研究结果显示，所有患者的疼痛缓解率为92.6%，治疗组与对照组的疼痛缓解率无差异，分别为95.8%和89.4%。两组平均镇痛起效时间、平均镇痛时间、平均滴定达稳态时间均无差异，说明在初期镇痛中奥施康定起主要作用。

研究发现，岩舒具有良好的长期镇痛作用，且无明显的不良反应，可以部分代替阿片类药物，是治疗癌痛的理想药物，岩舒的镇痛强度与杜冷丁相仿，其镇痛疗效可高达97.4%［8］。罗健等［9］在岩舒治疗癌痛Ⅳ临床试验中观察到，岩舒联合西药组的疼痛缓解率较单用西药组提高了14.2%，不良反应发生率降低了8.5%，QOL评分增加了27.1%，而且镇痛西药的消耗量明显减少。邹继峰等［10］将83例癌痛患者随机分为奥施康定联合岩舒组和单用奥施康定组，结果显示，镇痛总有效率无差异，但联合组的显效率高于单药组，且副作用轻微。朱梅等［11］将硫酸吗啡控释片与岩舒注射液分段应用，每阶段持续4周。第1阶段给予硫酸吗啡控释片单药口服;第2阶段给予硫酸吗啡控释片与岩舒联合应用;第3阶段又改为单用硫酸吗啡控释片。结果显示，第2阶段不仅疼痛完全缓解率明显高于第1、3阶段，而且硫酸吗啡的日均消耗量也明显低于第1、3阶段。第2阶段的不良反应发生率低于第1、3阶段，而QOL改善情况明显好于第1、3阶段。

本研究数据表明，治疗组的奥施康定日均消耗量明显少于对照组，且用药时间越长，治疗组较对照组奥施康定的用量越少。癌痛与QOL呈明显的负相关，癌痛缓解者其QOL也明显改善［12-14］，岩舒不但有镇痛作用，还具有提高 QOL的作用［1、15］。本研究显示，两组治疗后的QOL均较治疗前明显改善，治疗组的一般状态、日常活动、情绪、行走能力、娱乐均较对照组明显改善。

奥施康定的不良反应与其他阿片类药物类似，两组不良反应多发生在用药初期，随着用药时间的延长，不良反应发生率亦逐渐减少，镇痛治疗30 d的不良反应发生率较用药10 d明显减少。治疗组不良反应发生率明显少于对照组，镇痛10 d治疗组的便秘、恶心、呕吐、头晕、嗜睡、排尿困难的发生率明显低于对照组;镇痛30 d治疗组仅便秘的发生率较对照组减少。研究中未发生呼吸抑制、低血压、精神或身体依赖等严重不良反应。不良反应经对症治疗后绝大多数能治愈或缓解。

本研究结果表明，奥施康定用于治疗中重度癌痛安全、有效、方便，加用岩舒注射液后，不但减少了奥施康定用量及其不良反应，还明显改善了患者的QOL，是治疗中重度肺癌疼痛的理想方案，在缺乏大样本Ⅲ期临床试验资料的前提下，可作为临床应用的参考。

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