某院质子泵抑制剂灰色关联分析与评价﹡

张 磊 潘亚娟 马爱玲 赵宁民▲ 张海峰 赵金凤

1.河南省人民医院药学部临床药学室，河南郑州 450003；2.河南省人民医院心内科， 河南郑州 450003

质子泵抑制剂是临床上治疗胃和十二指肠溃疡、胃食管反流病（GERD）、吻合口溃疡和卓-艾综合征（ZES）等酸相关性疾病的首选药物，它通过高效快速抑制胃酸分泌和清除幽门螺旋杆菌达到快速治愈溃疡的目的[1]。为了解住院患者PPI使用情况，促进临床合理用药，笔者通过横断面研究，并采用灰色关联分析的方式，从循证医学角度对某综合性三级甲等医院住院患者规定时间内PPI的使用情况进行分析评价。

1 资料与方法

1.1 资料来源

利用该院信息系统住院药房管理子系统、住院医嘱管理子系统及住院病历管理子系统，按药品名称分别检索2010年9月15日、10月15日、11月15日及12月15日0～24时使用PPI的医嘱。

1.2 评价标准及评价药物

合理性评价标准为《中国药典》（2010年版）、药品说明书、英国国家健康暨临床医学研究院（national institute for health and clinical Excellence，NICE）发布的质子泵抑制剂临床应用指导原则。评价药物为奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑。

1.3 统计学处理

本研究采用横断面研究的方式，分别抽查2010年9月15日、10月15日、11月15日及12月15日0～24时使用PPI的医嘱，对其使用情况进行分析。用Excel的形式导出并统计使用该药品患者的性别、年龄、科室等信息。统计医嘱总数、单用和合并用药医嘱数、不同剂型各自医嘱总数。

1.4 分析方法

本研究采用灰色关联分析，以医嘱合格率为自变量，各PPI疗程、用药时间、用量、适应证用药、联合用药5个因素为因变量对抽查医嘱进行相关性分析。

1.4.1 设定序列 设以医嘱合格率为母序列X0（t），疗程合格率为子序列X1（t）序列，用药时间合格率为子序列X2（t）序列，用量合格率为子序列X3（t）序列、适应证用药合格率为子序列X4（t）序列、联合用药合格率为子序列X5（t）序列求灰色相对关联度，其中 t=1，2，3，4。X0（t）=（92.5%，92.5%，96.0%，96.2%）；X1（t）=（92.2%，91.8%，95.9%，95.2%）；X2（t）=（93.0%，92.7%，96.0%，96.8%）；X3（t）=（91.8%，91.1%，94.9%，95.1%）；X4（t）=（95.3%，95.8%，98.1%，98.9%）；X5（t）=（90.2%，90.9%，95.0%，94.8%）。

1.4.2 求关联系数 灰色关联系数Rij体现了第i个子序列与母序列在t时刻的关联情况。Rij =（|Δmin| +ρ|Δmax|）/（|Δij|+ρ|Δmax|），式中 i=1，2，3，4，5；j=1，2，…，t；ρ 为分辨系数，作用是提高关联系数之间的显著性差异，通常取ρ=0.5。

1.4.3 关联度 计算关联度并根据关联度大小进行排序，关联度计算方法为Ri =1/N ΣNRij （i = 1，2， 3， 4； j = 1 ，2 ， …，N），关联度越接近于1，说明关联程度越大。

2 结果

2.1 抽查医嘱

共抽查规定时间内使用奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑的医嘱2 149条，其中上述5种药物单用医嘱占16.2%，与其他药物联用医嘱占83.8%。各药占全部医嘱的百分比见表1。

表1 评价药物使用品种排序

2.2 性别、年龄和科室分布

女性患者医嘱占48.1%，男性患者医嘱占51.9%，差异无统计学意义。年龄段分布：≤12岁的医嘱占0.2%，12～20岁的医嘱占4.9%，20～60岁的医嘱占67.1%，≥61岁的医嘱占27.8%。科室分布见表2。

表2 评价药物使用科室分布

2.3 灰色关联分析结果

PPI疗程、剂量、用药时间、适应证用药和联合用药与医嘱合格率的灰色关联度分别为 0.740、0.788、0.697、0.711、0.556。从以上结果可以看出：PPI的剂量对医嘱合格率的关联度最大；联合用药对医嘱合格率的相关度最小。8.1%的医嘱存在疗程过长、单次剂量过大的问题，这是造成医嘱不合格的重要因素。临床诊断与适应证相符的占95.0%，其中A药、B药和C药最低，仅为93.1%、94.2%和94.5%。在不合格医嘱中，与临床诊断完全不符的占不合格医嘱总数5.0%，医生大意或者书写不规范的占不合格医嘱总数58.0%，可能用于其他用途，临床证明有效，但说明书没有注明的占不合格医嘱总数的37.0%。同时应用两种PPI的医嘱共有12份，占全部医嘱的0.6%。

3 讨论

该院使用的PPI主要有5种，包括4种剂型。用量占前4位的均为注射剂型，占全部用药的80.7%，这与静脉用药直接进入体循环、起效迅速有关，但相应的是静脉用药的内毒素、pH值和配伍等原因引起的不良反应也较口服多且严重[2]，加强静脉用药的监管是广大医务工作者所面临的严峻问题。

由年龄分布结果可以看出，成年人医嘱占全部医嘱的67.1%，这与目前我国大部分成年人饮食不规律、工作压力大及免疫力低下有关[3]，而老年也是胃肠疾病的高发阶段，怎样合理的安排饮食，也是广大老年人需要关注的问题。以上PPI尚无儿童用药经验，如非必要，不建议12岁以下儿童服用。而C药英文说明书中明确规定18岁及其以上才能服用。

由表2可以看出，消化内科医嘱占全部医嘱的61.2%，这与PPI类药物的适应证相适应。肿瘤内科医嘱量占全部科室的第2位，这与肿瘤内科患者并发症及患者化疗后的不良反应有关。蒋鸿雁等[4]认为部分其他科室医嘱的适应证、临床诊断与本科室业务并不相关，笔者部分认同，因为很多患者所患疾病并非只有一种，另外加上并发症、药品不良反应及医生医嘱书写不规范等因素，其他科室有时使用PPI是很有必要的，如为预防心血管内科介入手术使用氯吡格雷后的胃肠道反应使用PPI，就属于合理医嘱[5]。

灰色关联分析是根据因素之间发展态势的相似或相异程度来衡量因素间的关联程度的方法。如果比较序列的变化态势基本一致或相似，其同步程度较高，即可以认为两者关联程度较大。

3.1 用药剂量和疗程

PPI的剂量对医嘱合格率的关联度最大，是影响医嘱合格率的首要因素。临床医生多根据药品说明书中的用法用量书写医嘱，但国内很多药品说明书对药品的用法用量书写较为模糊。8.1%的医嘱存在疗程过长，单次剂量过大的问题，这是造成医嘱不合格的两大重要因素。超疗程和大剂量使用问题严重，需要引起临床重视。

3.2 适应证

本次调查发现，在所有调查医嘱中，临床诊断与适应证相符的占95.0%，其中A药、B药和C药最低，仅为93.1%、94.2%和94.5%，这与这3种药物使用最多有关。在不合格医嘱中，与临床诊断完全不符的占不合格医嘱总数5.0%，如患者诊断为肺炎，但用药却是泮托拉唑。医生大意或者书写不规范的占不合格医嘱总数58.0%，如诊断胃炎药品为奥美拉唑和克拉霉素，诊断范围过于宽泛。可能用于其它用途，临床证明有效，但说明书没有注明的占不合格医嘱总数37.0%。但这类医嘱需区别对待，因为这类使用是医生根据自己的实践经验摸索出来的，是经过大量临床事实证明的，临床药师不能仅依据说明书判定医嘱是否合格，更应该尊重事实，根据循证医学分析，合理评价医嘱。

3.3 用药时间

除A药和I药外，其他PPI均为Qd给药，而在Qd给药的PPI中，仅H药说明书中明确规定晨服，其他PPI现有说明书中均没有提及具体给药时间。但马建军等[6]报道奥美拉唑晚间给药时消化性溃疡患者的溃疡愈合率高于早晨给药，且副作用更低。笔者认为，遵循证医学理论，应结合PPI的种类以及患者的临床症状综合考虑，如患者症状是白天酸浓度高，则宜清晨用药，如患者易出现夜间酸反跳，则应该晚间用药，尽量给予患者个体化用药，而不能机械的依据说明书，这也是临床药师的职责。

3.4 联合用药

联合用药不合理的因素较多，详述如下。

3.4.1 同时应用两种PPI 有些医生仅习惯性地将关注点放在药品的适应证和用法用量上，而忽略了药品的类别和药理作用机制，在治疗消化系统疾病的过程中，在单种药品不起效的情况下，只是简单地根据适应证将几种消化系统药物同时开出，导致重复应用药理作用相同的药物。这种医嘱共有12份，占全部医嘱的0.6%。

3.4.2 PPI和其他药品的合理联用 尽管PPI和H2受体拮抗剂的药理作用机制并不相同，也有少量文献指出在治疗复杂及难治性胃肠疾病时PPI和H2受体拮抗剂可以联用，但循证医学研究显示，目前尚缺乏足够的临床实践证明此联用有效[7]。PPI与克拉霉素、铋剂和阿莫西林等三联使用清楚幽门螺杆菌是目前临床上使用最多的[8]，占全部联合用药医嘱的56.2%，也是目前临床上比较成熟的用法。在联合应用的医嘱中，奥美拉唑是使用最多的，但根据黄伟等[9]所做的成本效果分析中，所有PPI中奥美拉唑在幽门螺杆菌的清除和抑制胃酸方面效果是最差的，雷贝拉唑最好，泮托拉唑次之，与临床应用恰好相反，这与广大医生对奥美拉唑的适应证和用法用量更为熟悉，且其价格更易为广大患者所接受有关。

3.4.3 药物之间不良相互作用 奥美拉唑和硫糖铝均为抑酸药，但由于硫糖铝需经胃酸水解后才能发挥作用，而奥美拉唑是抑制胃酸分泌的，二者合用可能使硫糖铝疗效降低[10]。PPI中最常见的肝药酶抑制剂为奥美拉唑、兰索拉唑和埃索美拉唑，在用上述3种药物时，应考虑与其合用的药物是否会被抑制代谢。埃索美拉唑和西沙必利合用可使其消除半衰期延长，但并不明显增加其血浆峰浓度[11]。埃索美拉唑经CYP2C19和CYP3A4代谢，埃索美拉唑与CYP3A4抑制剂克拉霉素合用，可使机体对埃索美拉唑的血药浓度-时间曲线下面积（AUC）加倍[12]。本次调查除发现埃索美拉唑与克拉霉素联用医嘱5张外，未发现其他上述不合理联用。

本研究将横断面研究和灰色关联分析用于PPI医嘱调查分析，从分析结果可以看出，该院的住院患者的PPI应用总体较为合理，但存在不少问题。药师除应加强医嘱审核力度和自身专业知识外，也应掌握临床医学的最新进展，对药品新的适应证和循证医学的发展有所了解，加强与医生的交流，更好地为广大患者服务。

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