抗肾小球基膜肾炎合并糖尿病肾病

徐 峰 曾彩虹 刘志红

·肾活检·

抗肾小球基膜肾炎合并糖尿病肾病

徐 峰 曾彩虹 刘志红

中年男性，以持续肉眼血尿伴大量蛋白尿、肾功能减退、血抗肾小球基膜（GBM）抗体阳性起病；肾活检组织学符合新月体肾炎，免疫荧光见IgG沿肾小球毛细血管袢线性沉积，符合抗GBM肾炎，同时亦见肾小球呈结节样改变、肾小管基膜（TBM）增厚、动脉透明变性等，超微结构观察GBM呈均匀一致性增厚，经糖耐量检查确诊糖尿病。该患者最终诊断为抗GBM肾炎合并糖尿病肾病（DN）。

抗肾小球基膜肾炎 糖尿病肾病 肾活检

病例摘要

病史 47岁男性患者，因“持续肉眼血尿半月，水肿伴尿检异常1月余”于2010-08-24入院。

患者2010-07-02劳累后晨起解淡茶色尿，约持续半月后尿色逐渐减轻，无血丝、血块，无腰酸，未予重视。2010-07-15出现鼻塞、流涕、轻微咳嗽，双下肢水肿，无尿量减少，服“感冒胶囊”及肌肉注射抗生素1次（具体不详），鼻塞、流涕好转，水肿无改善。2010-07-17查尿蛋白3+，隐血3+，尿蛋白定量8.34 g/24h，血清白蛋白（Alb）38.1 g/L，血清肌酐（SCr）110.1μmol/L（参考值44～110μmol/L），血压180/100 mmHg。2010-07-21外院肾活检诊为“膜增生性肾小球肾炎”，予环磷酰胺0.6 g×2d、泼尼松60 mg/d、雷公藤多苷60 mg/d治疗1月余，同时辅以“低分子肝素、贝那普利、氨氯地平、坎地沙坦”，水肿稍好转，尿检无改善。2010-08-12再予环磷酰胺0.6 g×2d治疗，2010-08-17复查尿蛋白定量7.3 g/24h，隐血3+，未查肾功能。2010-08-23入我院进一步诊治，住院前10d监测血压140～160/80～100 mmHg。病程中夜尿2～3次/晚，无尿频、尿急、尿痛，无皮疹、关节痛、腹痛、黑便，无脱发、口腔溃疡、咯血。精神、食欲、睡眠正常。

既往史：近10年体重增加明显，波动于90～98 kg。脂肪肝、高血脂病史7年，未治疗；体检时测血压130～140/80～90 mmHg。

个人史：吸烟史20余年（15支/d），饮酒史20余年（250～500 ml/d）。

家族史：母亲有高血压、肥胖病史，一个阿姨有糖尿病史。一个弟弟、两个妹妹均有肥胖病史。育有一子，体健。

体格检查 体温36.6℃，血压160/90 mmHg，体质量指数（BMI）28.73 kg/m2，腰围103 cm，臀围102 cm。发育正常，营养良好，体型肥胖，双侧眼睑无水肿，心、肺未及异常，腹部膨隆，脐下可见散在瘀斑，全腹无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，腹部鼓音区正常，无移动性浊音，肠鸣音正常，双下肢轻度水肿。双侧膝、跟腱反射正常，病理征阴性。

实验室检查

血常规 Hb 126 g/L，WBC 13.9×109/L，PLT 286×109/L。

尿液 尿蛋白定量4.45～5.84 g/24h，尿沉渣红细胞计数257～2 400万/ml（多形型）；C3 10 mg/L，α2微球蛋白4 mg/L，N-乙酰-β-氨基葡萄糖甘酶（NAG）49.3 U/g·cr（正常值≤16.5 U/g·cr），视黄醇结合蛋白（RBP）5.76 mg/L（正常值≤0.5 mg/L），溶茵酶1.06 mg/L（正常值＜0.1 mg/L），肾损伤因子1（KIM-1）3.38μg/L（正常值＜0.4 μg/L），白细胞介素18（IL-18）27.34 ng/L（正常值＜20 ng/L），中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（NGAL）107.70μg/L（正常值＜20μg/L），禁水13h尿渗量429 mOsm/（kg·H2O），24h尿葡萄糖8.27μmmol/L（正常值0～1.4 mmol/L），尿氨基酸143.7 mg/24h（正常值70～360 mg/24h），尿本周氏蛋白阴性。

血生化及血清学检查 Alb 35.2 g/L，球蛋白（Glo）14.2 g/L，尿素氮（BUN）24.7 mmol/L，SCr 310.3μmol/L，尿酸（UA）408μmol/L，总胆固醇5.08 mmol/L，三酰甘油3.71 mmol/L，钾4.19 mmol/L，钠142.4 mmol/L，氯107.1 mmol/L，钙2.23 mmol/L，TCO225.2 mmol/L。抗肾小球基膜（GBM）抗体161 RU（ELISA法），抗GBM 1∶160（荧光法），ANA、抗dsDNA、血ENA多肽谱、ANCA、抗心肌磷脂抗体阴性，补体C3 1.21 g/L，C4 0.182 g/L；IgG 2.86 g/L，IgA 0.638 g/L，IgM 0.470 g/L。外周血淋巴细胞亚群CD4+649个/μl，CD8+315个/μl，CD3+990个/μl，CD20+323个/μl。HbsAg、抗HCV-IgG、抗HIV 1/2抗原、梅毒螺旋体抗体（胶体金法）检测均阴性。

糖代谢 空腹血糖4.38 mmol/L，餐后血糖14.4 mmol/L。口服葡萄糖耐量（OGTT）试验：空腹血糖3.67 mmol/L，餐后2h血糖13.1 mmol/L。糖化血红蛋白7.0%（正常值＜6.2%）。

双肾B超 左：128 mm×56 mm×64 mm，右：133 mm×53 mm×66 mm，皮质厚度不清，皮质回声稍增强，右肾上极可见一大小约11 mm×12 mm的类圆形无回声区，界清，余结构正常。

其他 心电图：窦性心律；左心室高电压。腹部B超：脂肪肝，胆、胰、脾未见占位。胸片及甲状腺B超未见明显异常。

肾活检

光镜 皮质肾组织2条，髓质肾组织1条。25个肾小球中4个球性废弃，20个新月体（11个细胞性、9个纤维细胞性），正切肾小球体积增大，直径（199.91±2.08）μm，系膜区中～重度增宽，系膜基质增多明显，见“K-W结节”形成（图1A），节段外周袢融合，偶见呈瘤样扩张，见节段袢坏死（图1B）。PASM-Masson：阴性。肾小管间质慢性病变基础上存在急性病变（图1C），数处小灶性肾小管萎缩、基膜增厚，非萎缩的肾小管基膜（TBM）增厚，灶性肾小管上皮细胞扁平、刷状缘脱落，较多小管炎，管腔内见蛋白管型和红细胞管型，偶见嗜碱性物，间质大量单个核细胞、浆细胞浸润，亦见中性粒细胞分布。小动脉节段透明变性。刚果红染色阴性。

图1 A：肾小球结节样病变（↑）和新月体形成（PAS，×400）；B：肾小球节段袢坏死（↑）（HE，×400）

免疫荧光 肾小球2个，冰冻切片荧光染色 IgG++，弥漫分布，呈线状沉积于血管袢（图2）。IgM+，节段分布，呈类线状沉积于血管袢。Fibrin：多个肾小球节段毛细血管袢阳性。轻链κ+、λ+，弥漫分布，呈线状沉积于血管袢。IgG1++、IgG2 +、IgG4++、弥漫分布，呈线状沉积于血管袢。纤维连接蛋白染色阴性。

图2 IgG++呈线性沉积于肾小球毛细血管袢（IF，×400）

电镜 观察2个非正切的肾小球，其中1个见细胞性新月体。肾小球系膜区显著增宽，基膜样物质增多（图3A）。肾小球毛细血管袢开放好，节段袢融合、扩张，内皮细胞肿胀、成对，基膜呈均匀一致性增厚（图3B），约540～760 nm。足细胞足突融合广泛（约70%～80%），胞浆内见吞噬溶酶体。肾小球基膜内皮下、上皮侧及系膜区未见电子致密物沉积。

图3 A：肾小球系膜区增宽，基膜样物质增多；B：肾小球基膜呈均匀一致性性增厚（EM）

最后诊断 抗GBM肾炎合并糖尿病肾病（DN）。

讨 论

该患者为中年男性，临床以肉眼血尿伴大量蛋白尿、肾功能减退起病，实验室检查发现抗GBM抗体阳性，外院肾活检诊断“膜增生性肾小球肾炎”，曾予以环磷酰胺、泼尼松和雷公藤多苷治疗，但尿检无改善。患者入院后再次行肾活检以明确诊断，其组织学改变为新月体肾炎，伴节段袢坏死，同时见肾小球呈结节样病变，外周袢融合扩张，非萎缩的TBM增厚，动脉透明变性；免疫荧光IgG呈线性沉积于肾小球外周袢。超微结构观察肾小球系膜区显著增宽，基膜样物质增多，基膜呈均匀一致性厚。

分析该患者的组织学特点包括：（1）新月体肾炎伴节段袢坏死；（2）肾小球结节形成。

从新月体肾炎伴袢坏死进行鉴别诊断，新月体肾炎依据免疫病理分为Ⅰ型（抗GBM型），Ⅱ型（免疫复合物型），Ⅲ型（寡免疫复合物型），而本例患者免疫荧光IgG沿肾小球外周袢线性沉积，再结合临床抗GBM抗体阳性，考虑新月体肾炎Ⅰ型，即抗GBM肾炎。

该例肾小球结节有以下特点：结节大小不一，以系膜基质增多为主，毛细血管袢融合扩张、GBM增厚，高度提示DN的K-W结节，经进一步检查，糖尿病诊断成立，考虑该患者第二个诊断为DN结节形成。

众所周知，IgG呈线性沉积于肾小球外周袢，除了抗GBM肾炎外，还有DN。那么该例IgG线性沉积会不会是DN的表现呢？DN IgG线性沉积为非特异沉积，并非免疫复合物，而是与血浆成分特别是白蛋白的沉积有关，因此着色强度弱。抗GBM肾炎血清中抗GBM的IgG抗体针对异常的GBM形成抗原抗体复合物，沿外周袢呈较强的线性沉积，研究发现血清中IgG亚型以IgG1和IgG4占优势，肾组织IgG亚型染色以IgG1和IgG4阳性多见［1］，而DN IgG亚型染色强度弱甚至阴性。本例肾组织IgG亚型染色IgG1和IgG4均为强阳性，因此认为IgG线性沉积并非与DN有关，而是抗GBM肾炎的表现。

抗GBM肾炎除了累及肾脏外，常同时累及肺的毛细血管，临床常表现为肺泡出血，因此明确诊断后应注意排查有无肺部改变。本例患者临床、实验室及影像学检查均未发现肺泡出血证据。

该患者肾小球结节病变性质类似K-W结节，临床存在糖尿病，因此诊断考虑DN结节形成。但是结节病变可见于多种疾病，如膜增生性肾小球肾炎、肾淀粉样变性、单克隆免疫球蛋白沉积病、纤维连接蛋白肾小球病、免疫管状肾小球病等，应注意鉴别。

膜增生性肾小球肾炎晚期肾小球可表现为结节样病变，结节大小均一，主要位于肾小球的周边，伴有程度不一的系膜细胞增生，同时外周袢呈“双轨征”，内皮下见免疫复合物沉积［2］。而该患者外周袢并未见明显分层，内皮下、上皮侧、系膜区也无嗜复红物沉积，因此不考虑膜增生性肾小球肾炎。淀粉样变性的肾小球结节大小不一，结节区见PAS弱阳性的物质，无细胞成分，刚果红染色阳性，PASM染色结节不嗜银，电镜下可观察到直径8～10 nm排列紊乱、无分支的丝状结构［3-6］，而该患者结节嗜银且PAS染色呈强阳性，刚果红染色阴性，因此不符合肾淀粉样变性。单克隆免疫球蛋白沉积病如轻链沉积病、重链沉积病、单克隆IgG肾小球病，肾小球结节大小均一，可出现GBM和TBM弥漫增厚，有时难以与DN区分，主要依靠免疫荧光染色进行鉴别，肾小球内可见免疫球蛋白亚型、轻链或重链沉积［7］，该患者IgG1、IgG4、κ、λ链同时在肾小球线性沉积，电镜下未见电子致密物沉积，因此可以排除单克隆免疫球蛋白病。纤维连接蛋白肾小球病在结节形成的同时，常伴有内皮下、系膜区无细胞结构的透明样物质沉积，Masson三色染色嗜复红，纤维连接蛋白染色呈强阳性，免疫球蛋白染色阴性，免疫管状肾小球病超微结构可以观察到微管样结构［8，9］。而该患者组织肾小球内皮下、系膜区并未见嗜复红或嗜亮绿的物质分布，纤维连接蛋白染色阴性，电镜下未发现特殊的纤维丝和微管等结构，因此也不符合纤维连接蛋白肾小球病和免疫管状肾小球病。

DN可以与多种肾小球疾病合并存在，我们研究所资料显示2001～2007年DN合并非DN的发病率为18.8%，常见合并的肾小球疾病有IgA肾病（53%）、膜性肾病（31%）、紫癜性肾炎（6%）、乙肝相关性肾炎（4%）［10］，但合并抗GBM肾炎的报道较少，国外有过零散报道［11，12］。抗GBM肾炎常见合并存在的肾小球疾病为膜性肾病，结合临床、组织学和超微结构不难诊断。该例肾活检病理具有抗GBM肾炎特征性的组织学和免疫病理表现，同时具有DN典型的组织学特点，再结合临床和超微结构特点，明确诊断为抗GBM肾炎合并DN。

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Anti-glomerular basementmembrane glomerulonephritis associated w ith diabetic nephropathy

XU Feng，ZENG Cai-hong，Liu Zhi-Hong
Research Institute of Nephrology，Jinling Hospital，Nanjing University School of Medcine，Nanjing 210002，China

A 47-year-old man presented with gross hematuria，proteinuria and progressive renal dysfunction for more than 1 month.His serum anti-GBM antibody was positive.Renal biopsy showed glomerular crescent formation with linear distribution of IgG along GBM.In addition，there were glomerular nodular lesions like Kimmelstiel-Wilson nodules，diffuse thickness of tubular basement membrane and arterial hyalinosis.Ulrastructral examination indicated uniform thickness of GBM.Abnormal OGTT suggested diabetes mellitus.The final diagnosis of anti-GBM glomerulonephritis associated with diabetic nephropathy wasmade.

anti-glomerular basementmembrane glomerulonephritis diabetic nephropathy renal biopsy

2011-10-09

（本文编辑 心 平）

南京军区南京总医院全军肾脏病研究所（南京，210002）