激素联合支气管舒张剂雾化吸入治疗哮喘中重度急性发作疗效评价

朱毅，孙培莉

(南京医科大学第一附属医院呼吸科，江苏南京 210029)

支气管哮喘是气道慢性炎症性疾病，《全球哮喘防治创议》(Global Initiative for Asthma，GINA)指出［1］，吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroid，ICS)由于可有效控制哮喘患者的气道慢性炎症，因而是治疗哮喘的主要维持用药。全身性糖皮质激素(systemic corticosteroid，SC)是治疗支气管哮喘急性发作的主要措施。由于SC具有导致免疫力下降、水钠潴留、高血压、向心性肥胖和骨质疏松等众多副作用，在哮喘的治疗中寻求降低剂量或者避免全身性激素使用的方法，不仅可以避免这些副作用，还可以减少相关的治疗费用，因此成为研究的热点。由于ICS仅在局部发挥作用，全身副反应小，可能降低全身激素在哮喘急性发作期的使用剂量，因而受到了部分学者的关注。近年来一些研究讨论了ICS在治疗支气管哮喘急性发作中的作用，有Meta分析也认为ICS在支气管哮喘急性发作的治疗中有潜在价值，但结论尚不完全一致。哮喘治疗指南未推荐ICS作为急性发作的标准治疗用药。因此ICS作为哮喘急性发作的治疗药物，其地位尚不明确。我们拟通过对近两年来的哮喘入院患者作一回顾，比较吸入激素与吸入联合全身激素这两种方案的疗效差异，评价ICS在治疗住院哮喘患者中的作用，提高哮喘规范化治疗的水平。

1 资料与方法

1.1 一般资料

我们随机收集并回顾了2006年至2009年4年间因支气管哮喘急性中重度发作入院的病例69例。按照GINA对哮喘急性发作严重程度的定义，哮喘急性发作分为轻度、中度、重度和危重发作。进行程度分级的指标包括患者气喘程度、言语流畅程度、每分钟呼吸次数、心率、呼气峰值流速、氧饱和度等。只要单项指标在更高严重程度范围内，即定义为该级别。影像学证实伴有肺部感染的患者不包括在内。

1.2 分组及疗效评价

中重度发作的患者中，单纯吸入药物治疗者为A组(n=23)，联合吸入药物和静脉滴注甲基强的松龙者为B组(n=46)。A组吸入药物的给药方法为:布地奈德雾化溶液(普米克令舒)2 mg、特布他林雾化溶液(博利康尼雾化液)5 mg和异丙阿托品雾化溶液(爱全乐雾化液)500 μg，雾化吸入 2 次·d－1，时间自入院以后开始至胸闷、气喘症状好转后停用。B组全身激素的给药方法为:甲基强的松龙40 mg静脉滴注，2次·d－1，时间自入院后开始至胸闷气喘症状好转后停用，在使用全身激素的同时合用前述吸入方案药物。A组有5例患者由于治疗2 d以上症状加重而改用吸入激素联合全身激素的方案 组有 例由于症状加重而转ICU，进行有创通气治疗，定义为治疗失败，这些失败病例予以剔除。因此在中重度发作患者中，A组n=18，B组n=45，比较A、B两组在症状缓解、哮鸣音减少、症状消失时间、哮鸣音消失时间和住院时间方面的差异。此外，本研究还比较了中重度发作A、B组之间在治疗失败率方面的差异，此时A组n=23，B组n=46。

1.3 统计学处理

率的比较使用非参数检验中的列联表分析，A、B组间治疗效果比较使用两独立样本非参数检验中的Mann-Whitney U检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。所有统计分析均在SPSS 13.0统计分析软件上完成

2 结 果

A组患者在症状、哮鸣音缓解和症状消失时间方面与B组相比差异无统计学意义;但在哮鸣音消失时间方面，两组差异具有统计学意义(P＜0.05)，B组时间更短;住院时间方面两组差异无统计学意义，见表1。A组患者有5例治疗失败，失败率为21.7%(5/23)，需要联合全身激素加强治疗，在治疗后均症状消失出院;B组患者有1例治疗失败，失败率为2.2%(1/46)。列联表分析Fisher精确概率检验结果，P＜0.05，差异有统计学意义，可以认为A组治疗失败率明显高于B组。

表1 单纯吸入与联合方案在中重度哮喘患者中的疗效d

3 讨 论

3.1 吸入激素的非经典效应

由于哮喘规范化治疗概念的普及，ICS在哮喘治疗上的应用增多，其在控制气道慢性炎症、减少急性发作中的地位得到了广泛认可。ICS虽在哮喘急性发作中也得到广泛应用，但目的主要是症状控制以后的序贯治疗，由于它起效较慢而被认为不适合治疗急性发作。近年来随着吸入激素“非经典效应”的提出，其应用范围也有扩大趋势。20世纪90年代后期的几个研究显示了ICS在治疗哮喘时体现出的“早期效应”(用药后90～120 min后起效)，与SC比较(6～24 h起效)具有时间优势。该效应不通过糖皮质激素受体调节基因表达起效，而是通过影响血管网的非肾上腺素能神经导致快速血管收缩。例如，无论在健康人还是哮喘患者，氟替卡松都可表现出一种剂量依赖性的减少气道血流的作用。吸入800 μg氟替卡松使气道血流在60～90 min内达到最低点，之后在90 min时回到基线水平［2-3］。除氟替卡松外，倍氯米松和布地奈德也有同样的效应，3者以倍氯米松的效应最弱［3］。因此，如果ICS在哮喘的急性发作治疗中有效，将可避免或明显减少SC对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴和骨代谢的影响［4］。Wilson 等［5］比较了 1、2、4 mg 布地奈德吸入与5、10、20 mg强的松口服对晨间血浆皮质醇和血清骨钙蛋白水平的影响，发现强的松组表现为剂量依赖性的抑制作用而布地奈德组没有。

3.2 吸入激素与哮喘急性发作

吸入激素作为治疗哮喘急性发作的单独用药，已在临床进行过比较研究。Rodrigo等［6-7］发现，ICS可使肺功能在2～3 h内得到改善，从而可能满足回家巩固治疗的标准，避免住院。在急诊科，早期使用ICS不仅可减少住院，还能减少后续的全身激素的使用。这些说明部分哮喘急性发作可以通过单独吸入激素达到治愈。

ICS和SC的直接比较也有报道。儿童哮喘无论是轻度发作，还是中度发作，多数文献认为使用ICS与CS的疗效是一样的，或者以ICS更优。Scarfone等［8］比较了在急诊室(ED)单剂量地塞米松吸入(1.5 mg·kg－1)与口服强的松(2 mg·kg－1)在治疗111 名儿童急性哮喘发作中的效果，吸入组好转更快，虽然二者在住院率上没有不同。Volovitz等［9］比较了单剂量布地奈德(1.6 mg干粉)与口服强的松(2 mg·kg－1)在治疗22名哮喘儿童中的差异，二者疗效相当。Devidayal等［10］评价了布地奈德雾化吸入［800 μg·30 min－1，共3次］与单剂量口服强的松龙(2 mg·kg－1)在治疗80名儿童急性哮喘发作中的效果，吸入组疗效更好。但也有少量相左的结论，如Schuh等［11］比较了单剂量用雾化器和储雾罐吸入氟替卡松(2 mg)和口服单剂量强的松(2 mg·kg－1)在100名哮喘急性重度发作的儿童中的作用，发现强的松效果优于吸入组。但成人患者的结果有所不同 有些认为两者效果类似 有些认为优于SC［12］，有些则认为SC优于ICS。由于此类文献较少，尚不能作出评价。

3.3 吸入治疗与联合治疗

我们的研究旨在比较以ICS为主的吸入治疗与吸入治疗联合全身激素的疗效差异。联合治疗理论上可以认为是最有效的疗法。因为Khoo等［13］用NO作为气道炎症的指标，研究吸入激素和全身激素在控制气道炎症效应上的不同。该研究观察了哮喘急性发作后维持治疗的患者，发现使用ICS联合SC治疗1周的患者，在停用SC后呼出气内NO水平再度上升，所以二者联合效果大于单用 ICS，而不是等于 ICS。因而ICS+CS方案，可以认为是哮喘急性发作的“最佳治疗”。

轻度急性发作的患者，ICS和ICS+CS的治疗效果，不因两者对炎症控制水平的差异［13］而体现出差别。我们发现，在中重度哮喘急性发作患者，虽然吸入药物与联合用药相比就症状和体征改善而言无显著性差异，但体现出以联合治疗更优的趋势。这种趋势可能将会随着样本数量的增加而体现出统计学上的差异。造成目前结果的原因之一可能为样本数量还不够多;第二个原因是:由于治疗上的需要以及伦理的原因，我们对于吸入疗法无效、症状反而加重的患者及时改用了吸入加全身激素的联合方案。这些病例被定义为治疗失败，在统计分析中被剔除了。假设这些患者只能继续单纯使用吸入药物治疗，那么疾病的症状和体征持续时间必将大大延长，统计结果很可能倾向于联合治疗显著优于单独吸入治疗。由于这些病例被剔除，导致了联合治疗在非参数检验时不能体现出优越性。但在进行统计分析时，我们认为这些有意义的数据不能仅仅被简单剔除，因此进行了针对失败率的分析。从治疗失败率的角度看，中重度哮喘急性发作患者，单用吸入药物可能造成相当数量的治疗失败(失败率为21.7%)，显著高于联合治疗组(失败率为2.2%)，因此疗效以联合治疗更优。

吸入药物在治疗支气管哮喘轻度急性发作方面，与全身激素联合吸入方案相比，效果无显著性差异。但在支气管哮喘中重度急性发作的患者，单纯吸入治疗的失败率显著高于吸入加上全身激素的联合用药组。剔除失败病例，单纯吸入疗法在达到症状和体征完全缓解方面所需时间也有更长的趋势。虽然未体现出统计学差异，但在更大样本中是否仍然如此，或者在使用更大剂量和更高频率的ICS之后这种现象能否改观，值得进一步研究。所以在中重度哮喘，目前仍以吸入联合 的方法为优。

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