尤瑞克林联合依达拉奉治疗急性缺血性脑卒中的临床对照研究

易 黎 沈惠敏 韩金铃 周竹青

脑血管疾病是目前导致人类死亡的三大主要疾病之一,且存活者中50%～70%患者遗留有严重残疾,给社会和家庭带来沉重的负担。急性缺血脑卒中是脑血管疾病最常见的类型,约占全部脑血管疾病的70%。从病理生理的角度上讲急性缺血性脑卒中的治疗主要就是尽快恢复血流,减少梗死面积,防止缺血半暗带进一步扩大,挽救濒临坏死的神经细胞。国内外用于治疗急性缺血性脑卒中的疗效确切且安全的药物非常有限。重组组织型纤溶酶原激活剂溶栓治疗虽然有效,但其对时间窗要求严格,并且有可能出现颅内出血、再灌注损伤等严重并发症,故临床受益者较少,即使在美国也只有极少脑卒中患者能接受溶栓治疗;各国指南都支持将改善缺血区血流灌注,又具有一定的神经效应的药物供医生使用。对失去溶栓机会的患者而言,使用具有确切的神经保护效应的治疗手段显得尤为重要。目前很多神经保护药物虽然在动物实验中显示对脑梗死有效,但在大规模、多中心的临床试验中的结果令人失望[1]。有研究显示,组织型激肽原酶能增强皮层梗死后的血管新生,新生成的血管内皮细胞分泌各种血管因子,如脑源性神经营养因子、血管内皮生长因子和碱性成纤维生长因子等,从而促进神经功能恢复[2]。而外源型的组织激肽释放酶来源方便,可以直接从正常人尿液中提取。尤瑞克林(化学名：人尿激肽原酶,商品名：凯力康),是从健康男性尿液中提取精制的一种组织型激肽原酶,它通过催化激肽产生胰激肽,之后在激肽酶1的作用下产生一个九肽调节物,从而靶向性的作用于缺血(损伤)区域特异性诱导产生β1受体,引起血管平滑肌舒张等相关效应。本研究将尤瑞克林、依达拉奉联合应用作为联合治疗组,把单用依达拉奉作为对照组,探讨两组对急性缺血性脑卒中的疗效。

1 对象与方法

1.1 入选标准 (1)符合第四届全国脑血管病学术会修订的脑血管病诊断标准[3],临床症状和体征及影像学检查符合缺血性脑卒中的诊断标准;(2)首次发病或包括既往有脑卒中病史,但病情已康复,Barthel指数评分不小于75分,不影响本次发病的神经功能评分者;(3)发病48 h以内;(4)美国国立卫生研究院脑卒中量表(N IHSS)评分4～20分;(5)排除既往有脑部病变、心功能不全、慢性肝病、ALT升高、血肌酐升高、近期患出血性疾病或出血倾向者,排除过敏体质者及妊娠期或哺乳期妇女;(6)颅脑计算机断层扫描(Com puter tomography,CT)排除脑出血者;(7)签署知情同意书。

连续收集2010年6月～2010年12月在本科住院治疗的急性缺血性脑卒中40例患者。采用随机数字表将病例随机分为两组,其中联合治疗组20例,对照组20例。两组患者的年龄、性别构成比、既往史等差异均无统计学意义,资料具有可比性(P＞0.05)。

1.2 脱落 治疗期间发生与本药无关的新的病情变化或并发其他疾病不宜治疗者;不良事件与本药有关而需终止治疗者;发现违反了入选标准中的条款;发现受试者应用方案中不允许合用的药物。

1.3 治疗和不良反应观察

全部患者均根据病情需要,调控血压、降脂、降糖、防治并发症以及对症支持治疗。(1)联合治疗组：选用0.15单位注射用尤瑞克林溶解至100 m l等渗盐水,严格控制静脉滴速为30～40滴/m in,并联合应用30 mg注射用依达拉奉溶解至100 m l等渗盐水静脉滴注,1次/12 h,疗程为14 d;(2)对照组：应用30 m g注射用依达拉奉溶解至100 m l等渗盐水静脉滴注,1次/12 h,疗程为14 d.禁止使用的相关药物：溶栓药物、抗凝药物、降纤药物、其他自由基清除剂。治疗期间观察药物不良反应。

1.4 疗效评价 对入组患者治疗前、治疗后进行NIHSS评分。同时于治疗前、治疗后14及90 d行ADL评分。由不了解分组情况的同一神经专科医师执行。疗效判定：NIHSS评分减少91%～100%为基本痊愈;减少 46%～90%为显著进步;减少18%～45%为进步;减少或增加17%以内为无变化;增加18%以上为恶化。以基本痊愈+显著进步、进步计算有效率[3]。

1.5 统计学处理 采用SPSS13.0软件包。计量资料比较采用t检验,计数资料以率表达,采用秩和检验,P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 NIHSS评分 联合治疗组和对照组治疗前、治疗后第14 d NIHSS评分见表1,临床疗效评定见表2。

表1 2组治疗前后N IHSS评分比较(±s)

表1 2组治疗前后N IHSS评分比较(±s)

注：与同组治疗前比较,*P＜0.01;与对照组治疗后第14 d比较,△P＞0.05

组别 NIHSS评分治疗前 治疗后第14 d联合治疗组 9.15±4.380 6.35±4.308*△对照组 8.00±2.103 5.30±2.618*

表2 临床疗效评定比较(例,%)

2.2 ADL评分 联合治疗组和对照组 治疗前、治疗后第14及90 d ADL评分见表3。

表3 2组治疗前、治疗后第14 d及90 d ADL评分比较(±s)

表3 2组治疗前、治疗后第14 d及90 d ADL评分比较(±s)

注：与同组治疗前比较,*P＜0.01;与对照组治疗后第14 d比较,△P＞0.05;与对照组治疗后第90 d比较,▲P＜0.01

组别 ADL评分治疗前 治疗后后第14 d 治疗后第90 d联合治疗组 48.90±3.293 41.90±2.864*△ 29.30±2.047*▲对照组 47.80±2.585 39.25±2.045* 35.05±2.040*

2.3 不良反应 联合治疗组及对照组均无过敏、血压居烈波动等不良反应,无病情恶化,无终止治疗、脱落及死亡。

3 讨 论

尤瑞克林(human urinary kallidinogenase)是丝氨酸蛋白酶超家族中的一种糖蛋白,在组织损伤、缺血、应激等情况下活化的组织激肽释放酶可催化激肽原转化为具有血管活性的激肽,激肽与高亲和性的B1或B2受体结合发挥生物学效应[5～7]。近年来大量的实验证实尤瑞克林通过产生激肽扩张血管,改善组织供血;在缺血部位诱导新生血管生成,改善缺血部位的血供。由此可见尤瑞克林是一种改善循环的重要物质[8]。有研究显示在脑卒中发生后的不同阶段激肽受体的激活可能发挥不同的生物学效应[11]。

在脑梗死治疗中清除自由基是保护脑组织有效治疗手段之一。依达拉奉是新一类羟自由基清除剂,其化学名为 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(3-M ethy-Pheny1-2-Pytazolin-5-One),分子量小 ,具有亲脂基团,血脑屏障的通透性达50%～65%,可以较容易地到达作用部位,具有清除自由基及抑制脂质过氧化作用,可减轻脑缺血和脑缺血引起的脑水肿及组织损伤[12]。

本实验结果显示在缺血性脑卒中急性期联合治疗组和对照组治疗前、治疗后第14 d NIGHSS评分组内比较有明显差异(P＜0.01),有效率分别为8%及75%,组间比较差异不明显。。由此可知尤瑞克林联合依达拉奉的急性期疗效与单用依达拉奉比较无明显差异。在缺血性脑卒中急性期依达拉奉可以很好地通过血脑屏障,清除自由基、抑制脂质过氧化,从而抑制脑细胞的过氧化作用,并减少炎症介质白三烯的生成,从而减少缺血半暗带发展成梗死的体积,并抑制迟发性神经元死亡,减少神经功能缺损。而尤瑞克林则通过组织中激肽作用于血管内皮细胞产生一氧化氮,进而抑制缺血一再灌注诱导的炎症反应和氧化应激,开通闭塞的小血管建立侧支循环;并有效地上调VEGF的表达,促进新生血管形成,起到脑保护作用[9,10]。尤瑞克林能保护内皮细胞,提高内皮细胞存活率,减轻脑水肿并缩小梗死面积,同时促进胶质细胞迁移,快速挽救缺血半暗带,从而对缺血引起的脑损伤起保护作用。联合治疗组和对照组治疗后第14 d的ADL评分组间比较差异无统计学意义(P＞0.05),治疗后第 90 d的ADL评分组间比较差异出现统计学意义(P＜0.01),证明尤瑞克林联合依达拉奉治疗缺血性脑卒中在远期疗效及改善患者日常生活活动能力方面明显优于单用依达拉奉。其原因可能在于尤瑞克林可以促进脑缺血区的血管新生和内源性神经再生,即使在疗程结束后其治疗效应仍可得到延续,患者神经功能得到进一步的恢复[13]。同时也可能源于尤瑞克林能增强皮层梗死后的血管新生,新生成的血管内皮细胞分泌各种血管因子,如脑源性神经营养因子、血管内皮生长因子和碱性成纤维生长因子等,减少神经细胞凋亡,从而促进神经功能恢复。

本研究无一病例脱落或终止治疗,证明尤瑞克林联合依达拉奉具有较好的安全性和依从性。在缺血性脑卒中急性期尤瑞克林这种具有病灶良好的靶向性药物能迅速开通侧枝小血管,改善缺血区血流灌注,抑制神经细胞凋亡;远期又能在促进缺血区血管新生和内源性神经再生过程中发挥重要作用。随着基础和临床研究的逐渐深入,尤瑞克林联合依达拉奉治疗急性缺血性脑卒中的疗效将得到进一步的证实。

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