阿加曲班治疗进展性脑梗死疗效观察

胡午辉 丁 玲

进展性脑梗死是指缺血性脑卒中发病后神经功能缺损症状在48 h内逐渐进展或呈阶梯式加重,病死率和致残率均较高,迅速控制其进展至关重要。目前公认在药物治疗方面溶栓疗法对脑梗死最有效,由于受诸多因素的影响,大部分患者无溶栓的机会。故临床上对急性脑梗死的治疗仍以抗栓、改善局部脑血流及脑保护为主。阿加曲班(A rgatroban)又称MD-805,是日本三菱化学所首先合成的精氨酸衍生物,该药对凝血酶具有较强的选择性抑制作用,本研究观察阿加曲班治疗进展性脑梗死的临床疗效和安全性,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 根据第四届全国脑血管学术会议通过的诊断标准,选取2008年6月～2010年7月在本院神经内科住院的48例进展性脑梗死患者,其中男30例,女18例,年龄46～72岁,平均年龄(57.5±6.4)岁。本研究入选标准如下：(1)发病72 h内,经CT确诊为急性进展性脑梗死;(2)所有患者临床症状和体征发病48 h内呈进行性加重;(3)患者或其直系亲属已签署或应允知情同意书。病例排除标准：(1)出血史及近期手术史患者;(2)心房纤颤或有严重的心脏功能不全患者;(3)有严重肝肾疾病患者;(4)2周内应用或正在应用抗纤溶制剂、抗凝或溶栓药物;(5)短暂性脑缺血发作;(6)发病时昏迷患者;(7)疑为大面积脑梗死患者;(8)脑出血、蛛网膜下腔出血及出血性脑梗死;(9)凝血功能障碍。将所有患者随机分为对照组和治疗组各24例。两组性别、年龄比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。

1.2 治疗方法 治疗组：阿加曲班 60 mg加入0.9%氯化钠溶液500m l连续24 h静脉滴注2 d后改为10 mg加入0.9%氯化钠溶液100 m l,2次/d,静脉滴注 5 d。对照组：奥扎格雷钠80 mg加入0.9%氯化钠溶液250 m l,1次/d,静脉滴注14 d。两组患者均视病情轻重及梗死面积酌情应用甘露醇、他汀类药物及脑细胞代谢药物和对症处理,均不用其他抗凝、溶栓药物。

1.3 观察项目

1.3.1 治疗前和治疗后3、7、14 d两组病例分别进行神经功能缺损评分(改良爱丁堡斯堪的纳维亚评分SSS评分),治疗效果的评定标准依据患者功能改善(神经功能缺损分值的减少)及病残程度进行评定。基本痊愈：神经功能缺损评分减少91%～100%,病残程度为0级;显著进步：神经功能缺损评分减少46%～90%,病残程度为 1～3级;进步：神经功能缺损评分减少 18%～45%,病残程度为4级;无效：神经功能缺损评分减少18%以内;恶化：神经功能缺损评分增加18%以上,包括死亡。

1.3.2 血液流变学测定 所有患者给药前及治疗后第14 d均空腹留取静脉血液标本,用肝素抗凝,采用SA–6000全自动血液流变学检测仪,检测血液流变学指标：如全血粘度、血浆粘度、红细胞压积、纤维蛋白原。

1.3.3 血尿便常规、血小板计数、出凝血时间、大便隐血、肝肾功能等指标检测,观察有无过敏、皮肤粘膜出血及其他不良反应。

1.4 统计学处理

数据处理采用SPSS11.0统计学软件包,计量资料以均值加减标准差(±s)表示,采用t检验,p＜0.05认为有统计学意义。

2 结 果

2.1 治疗前后SSS评分比较,两组患者治疗后SSS评分明显低于治疗前,和对照组相比,治疗组评分降低更明显(p＜0.05),见表1。

表1 治疗前后SSS评分比较(±s,n=24)

表1 治疗前后SSS评分比较(±s,n=24)

注：与同组治疗前比较,△p＜0.05,与对照组比较,▲p＜0.05

组别 例数 SSS评分(分)治疗前 治疗后3 d 治疗后7 d 治疗后14 d治疗组 24 18.4±5.6 13.8±4.1△▲10.2±3.4△▲9.1±3.2△▲对照组 24 18.3±5.2 16.8±4.8△ 16.0±4.2△ 13.5±3.8△

2.2 两组14 d疗效比较,治疗组总有效率明显高于对照组(p＜0.05),见表2。

2.3 两组治疗前后血液流变学指标比较,两组全血粘度、血浆粘度和纤维蛋白原均有改善,治疗组改善更明显,与对照组相比差异明显(p＜0.05),见表3。

表2 两组疗效比较(例,%]

表3 两组治疗前后血液流变学指标比较(±s,n=24)

表3 两组治疗前后血液流变学指标比较(±s,n=24)

注：两组治疗后与治疗前比较,△p＜0.05,治疗组与对照组比较,▲p＜0.05.

组别 n 全血低切粘度(10 s-1/m pas)全血高切粘度(120 s-1/mpas)血浆粘度(120 s-1/mpas)红细胞压积(L/L)纤维蛋白原(g/l)治疗组 治疗前 24 22.52±2.72 7.52±1.36 1.87±0.53 0.43±0.08 4.43±0.28治疗后 16.04±1.48△▲ 5.48±1.24△▲ 1.25±0.34△▲ 0.41±0.09 2.26±0.13△▲对照组 治疗前 24 22.27±2.39 7.91±1.64 1.81±0.28 0.48±0.12 4.46±0.26治疗后 18.42±1.27△ 6.85±1.52△ 1.42±0.26△ 0.40±0.06 3.22±0.25△

2.4 不良反应 治疗组1例牙龈出血,对照组1例上消化道出血,所有患者治疗前后血尿便常规、血小板计数、出凝血时间、大便隐血、肝肾功能等均在正常范围内。

3 讨 论

进展性脑梗死占脑梗死的26%～43%,病死率及致残率均较高,其主要发病机制是血栓的扩展或再形成[1]。急性脑梗死患者血液处于浓、粘、凝、聚状态[2],血液粘稠度愈高,组织与器官的血流量愈少;纤维蛋白原含量愈多,愈容易形成血栓,两者都可造成组织与器官供血不足,导致血栓延长,侧支循环闭塞的数量增多,使缺血性脑卒中病情加重,发展为进展性脑卒中;同时,脑梗死患者存在凝血与纤溶失衡,其凝血功能增强,纤溶功能相对减弱,易形成血栓及致血栓进一步扩大,发展为进展性脑梗死。因此,改善血液流变学、纠正凝血与纤溶失衡、改善高凝状态、促进纤溶系统激活、加速血栓溶解及防止血栓进一步扩大是预防进展性缺血性脑卒中以及降低其发生率的有效手段。

阿加曲班是日本在1970年合成的一种选择性凝血酶抑制剂,为合成的低分子左旋精氨酸衍生物,其作用机制为通过与凝血酶催化位点可逆性结合,达到直接抑制凝血酶的作用。它可抑制凝血酶在血栓形成过程中的(1)纤维蛋白生成作用;(2)血小板凝集作用;(3)血管收缩作用。1992年日本研究者介绍该药治疗缺血性脑血管疾病急性期有效率为53.7%,明显高于安慰剂组(25.8%,P=0.003)。2004年美国研究者在Stroke杂志上发表了阿加曲班治疗急性缺血性脑卒中的随机双盲安慰剂对照的安全性研究(ARGIS-1研究),结果显示阿加曲班治疗组aPTT明显延长,但出血不良反应并不比对照组多。因此,认为阿加曲班用于急性缺血性脑卒中是安全的。实验证明阿加曲班在急性缺血性脑卒中的治疗中可减少半暗带继发微血栓形成,增加局部脑血流量,减少缺血损伤及改善神经损害症状[3]。同时阿加曲班注射液具有降低血液粘度,改善血流动力学,延长 PT 、APTT 、TT,降低 FBG[4]。

奥扎格雷钠是一种临床应用多年的静脉用抗血小板聚集药物,具有选择性调节血栓素A2(TXA2)与前列环素(PGI2)失衡状态,可有效减少TXA2的生成,促进PG I2的产生,从而使凝血过程受到有效抑制。另外,奥扎格雷钠还具有扩张血管,增加血流量,改善血浆粘度等作用,有利于防止血栓形成[5]。

本实验结果表明应用阿加曲班治疗急性进展性脑梗死患者明显优于对照组,即可在短时间内阻止梗死的进展,明显改善神经功能缺损程度;2组全血粘度、血浆粘度和纤维蛋白原均有改善,治疗组改善更明显,而红细胞压积两组改善不明显,说明阿加曲班能降低血液粘度,改善血液流变学;用药前后监测PT、APTT等均在安全范围内;所有患者均未发生严重出血,不良反应小,提示该药物具有较好的安全性。

总之,本研究认为对发病72 h内进展性脑梗死患者采取阿加曲班治疗,可控制病情进展,明显改善患者预后,是一种安全有效的可行方法,值得推广应用。缺点是阿加曲班目前价格较贵,在临床应用时应综合考虑,由于本观察样本较小,尚需进一步研究。

1 Irino T,W atanabe M,NishicⅡU,et al.Angiographical analysis of acute cereb ral infarction followed by “Cas-cadc” like deterioration of minor neu rological deficits what is p rog ressing stroke.Stroke,1983,14(3)：363-368.

2 李啬夫,丁 玲.参芎注射液治疗急性脑梗死的疗效观察.中南药学,2008,6(3)：364-366.

3 Sugg RM,Pary JK,Uchino K,et al.A rgatroban tPA stroke study.Study design and resu lts in the first treated coho rt,2006,63(8)：1057-1062.

4 张淑峰,李海霞,邓巍巍.阿加曲班治疗脑梗死及对血流动力学影响的临床研究.中国医药导报,2009,6(12)：69-70.

5 张秋霞.奥扎格雷钠联合低分子肝素钙治疗急性脑梗死80例分析.中国实用神经疾病杂志,2007,10(4)：75.