血府逐瘀汤制剂治疗不稳定型心绞痛的系统评价和Meta分析*

崔寒尽 何浩宇 邢之华△

1中南大学湘雅医院（湖南长沙410008）2中南大学湘雅三医院（湖南长沙410013）

不稳定型心绞痛（UAP）是急性冠脉综合征（ACS）的一种表现形式。不稳定型心绞痛易进展为急性心肌梗死或因心梗而死亡[1-2]。有效的治疗具有极高的临床及社会价值。血府逐瘀汤制剂是心血管内科广泛应用的中药方剂，并收到良好的临床疗效。目前有较多关于血府逐瘀汤制剂治疗UAP的临床报道，但缺乏系统评价。因此本研究从循证医学角度，搜集相关临床文献，运用Cochrane图书馆的系统评价方法，试图为血府逐瘀汤制剂治疗UAP的疗效和安全性提供更全面的文献依据。

1 资料与方法

1.1 纳入文献标准 纳入研究类型为随机对照试验（randomized control trials，RCTs）； 纳入研究的受试者应符合国际公认的UAP诊断标准，排除心梗及其他原因引起的胸痛、胸闷者，以及合并其他影响试验结果评价的疾病的特殊人群所做的临床研究。以血府逐瘀汤制剂为试验药物，可单用，亦可与其他药物联用，疗程≥14d。

1.2 检索方法与策略 计算机检索Cochrane图书馆中Cochrane系统评价资料库和Cochrane临床对照试验中心注册库、中国期刊全文数据库CNKI、万方数据库，以及美国医学索引Medline、荷兰医学文摘EMBase；所有数据库均检索至2010年11月。以“血府逐瘀 （xuefuzuyu，#1）”和 “UAP（unstable angina pectoris，#2）”作为中英文主题词进行主题词和自由词检索，并使用相关自由词、款目词进行检索。通过阅读文献，从“#1 AND#2”的检索结果中进一步筛选出血府逐瘀汤制剂治疗UAP的临床研究。

1.3 文献筛选和质量评价

1.3.1 资料提取 由两位评价者（崔寒尽和何浩宇）独立阅读所查获文献题目及摘要，排除明显不符合纳入标准的试验，阅读可能符合纳入标准的试验报告全文，以确定是否符合文献纳入标准。交叉核对纳入试验的结果，对有分歧而难以确定其是否纳入的试验进行讨论并由第3位评价者（邢之华）决定其是否纳入。

1.3.2 文献质量评价 综合Jadad随机对照试验评分法[3]和 Cochrane 评价手册 Handbook4.2.6[4]中 随机对照试验质量的标准进行评价，主要评价项目有：（1）随机分组；（2）盲法；（3）退出、失访与意向性分析；（4）分配隐藏。

1.3.3 统计学处理 采用RevMan 5.0软件进行统计。纳入计数资料（二分类变量），采用比值比 （odds ratio，OR）和 95%可信区间 （95%confidence interval，95%CI）为疗效分析统计量；各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验。当各研究间有统计学同质性时（P＞0.10，I2＜50%），采用固定效应模型进行Meta分析；如各研究间存在统计学异质性时（P＜0.10，I2＞50%），分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析。若两个研究组之间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时，采用随机效应模型进行分析。若异质性源于低质量研究，则进行敏感性分析。

2 结 果

2.1 纳入文献的一般情况和质量评价 初次检索到相关文献45篇，均为中文文献，其中临床研究报告37篇，经阅读文献标题、摘要及全文，排除未设立对照的临床总结和回顾性研究、以及包含重复数据资料的研究，最终有10篇研究报告符合系统评价纳入要求，均为RCT。纳入研究的基本情况见表1。

表1 纳入临床研究的一般资料

3 个研 究[5，7，10]采 用 1993 年全 国心血 管会议 冠 心病诊断标准，5 个研究[6，11-14]采用 WHO 制定的《缺血性心脏病的命名和诊断标准》的诊断标准，2 个研究[8，9]采用中华医学会心血管分会制定的 《不稳定型心绞痛诊断和治疗建议》中的诊断标准。由于纳入受试者中包含高血压病、糖尿病及高脂血症患者，所有研究除表1所列干预措施外，均依据患者的个体病情予以降血压、控制血糖和降血脂等对症支持处理。所有研究均未对纳入受试者按基础病划分进行亚组研究。10篇文献的研究单位所在地区包括河南、辽宁、黑龙江、湖北、北京、湖南、甘肃，均为单中心研究。

10个纳入研究均提及随机分组，但均未说明具体随机方法，也未提及隐蔽分组方法以保证随机的严格执行。8个纳入研究均在报告中指出进行了组间的基线比较且报告基线相似度良好，具有可比性。仅有1个研究[14]指明随机方法为随机数字表法，1 个研究[7]提及单盲，但未说明具体设盲对象及方法。1个研究[10]报告退出病例。其余研究均未提及盲法及报告退出、失访病例，无意向性分析，且均未提及采取任何措施保证受试者依从性。根据Jadad评分标准，所有纳入研究均为积分＜3的低质量研究（见表2）。

表2 纳入RCT方法学质量评价

2.2 Meta分析 本研究将UAP整体临床疗效及心电图改善情况作为血府逐瘀汤制剂应用于UAP的疗效指标。 根据单个研究的试验设计，2 个研究[5，14]实验设计存在缺陷，对照组未同时予以生脉饮（散），未能体现血府逐瘀汤制剂的单独效应，故不纳入Meta分析。最终8个研究被纳入进行血府逐瘀汤制剂治疗UAP整体有效率的数据合成，8个研究被纳入进行心电图改善有效率的数据合成，对两个比较进行异质性检验，均无显著异质性（P＞0.10，I2＜50%），因此均采用固定效应模型，见图1。Meta分析结果提示无论是在整体临床疗效和心电图改善上血府逐瘀汤制剂联合常规治疗均优于单纯常规治疗。整体临床疗效比较的OR值为2.72，95%可信区间为1.74～4.26；心电图改善情况比较的OR值为2.30，95%可信区间为 1.67～3.15。

图1 血府逐瘀汤制剂治疗UAP的Meta分析森林图

2.3 安全性分析 所纳入研究报道均未提及试验过程中不良事件，提示血府逐瘀汤制剂安全性良好。

2.4 敏感性分析 随机效应模型和固定效应模型分析的结果基本一致，提示结果稳定性良好。

2.5 发表偏倚分析 对纳入研究进行漏斗图分析，结果显示分布对称性较差，见图2。说明纳入研究存在发表偏倚。

图2 纳入研究漏斗图

3 讨 论

UAP是介于稳定型心绞痛和心肌梗死之间的一种临床表现，其主要病理生理环节包括冠脉斑块破裂、冠脉痉挛、血小板聚集和血栓形成。常规治疗以扩冠、解痉、稳定斑块、抗血小板聚集及保护心肌为主。血府逐瘀汤出自清代著名医家王清任的《医林改错》，是专为“胸中血府血瘀”而设，由桃红四物汤和四逆散化裁而成，有活血化瘀，行气止痛之功。长期的临床实践证明，血府逐瘀汤治疗冠心病疗效肯定[15-16]，实验研究证明该方药具有逆转心肌重塑、抑制心肌细胞凋亡、缺血预适应、促进血管新生等许多功效，可以见到梗死区及周边血管密度增加，VEGF、bFGF 表达增加[17]。

本系统评价提示目前关于血府逐瘀汤制剂治疗UAP的临床试验质量低，总体样本量偏小，导致血府逐瘀汤制剂在UAP的应用中证据强度偏低。再者文献质量评价是系统评价的基础。本研究对纳入的10个RCT按照Cochrane图书馆的模式进行质量评价后，发现所纳入研究普遍存在随机方法不明、设盲不明、未提及分配隐藏及脱失与失访、无意向性分析等缺陷。这些缺陷可能会给疗效和安全性评价结果带来较大的测量偏倚。Meta分析漏斗图明显不对称，提示各研究存在明显的发表偏倚。

所纳入的RCT大多以血府逐瘀汤制剂联合常规治疗作为试验组干预，各纳入研究中常规治疗的药物之间差异小，基本方法相同，文献质量相似，因此本研究对采取这种干预模式的研究进行Meta分析。森林图显示菱形标识位于中线右侧且与中线不相交，具统计学意义，支持血府逐瘀汤制剂辅助治疗UAP可提高常规治疗的疗效。安全性评价显示：所纳入研究报道均未提及试验过程中不良事件，提示血府逐瘀汤制剂安全性好。但由于缺乏远期研究报告或缺乏敏感性的检测手段，尚不能排除血府逐瘀汤制剂长期应用带来的风险。

敏感性分析显示剔除单个样本后对统计结果影响甚微，说明干预药物剂型，即胶囊和汤剂的临床疗效观察具有可比性，对Meta分析结果无明显影响，均可纳入系统评价及Meta分析。

综上所述，血府逐瘀汤制剂应用于UAP的辅助治疗可能有助于提高常规治疗的疗效且安全性良好，但现有证据级别较低，尚需要更多高质量、大样本、多中心的临床研究加以验证。

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