非糜烂性反流病与反流性食管炎症状及食管酸暴露情况

王 凡，丁 燕，钱冬梅，万晓萍，谢新纪，展玉涛

首都医科大学附属北京同仁医院消化内科，北京100730

胃食管反流病(GERD)是指胃内容物反流入食管引起不适症状和(或)并发症的一种疾病，根据内镜下食管黏膜有无糜烂、溃疡等损伤，分为非糜烂性反流病(NERD)、反流性食管炎(RE)和Barrett食管(BE)三种类型［1-2］。本研究总结了我院近3年来具有反流症状并接受胃镜检查及食管24 h pH动态监测患者的临床资料，比较NERD和RE临床症状与食管24 h酸暴露情况。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2007年4月～2010年8月，因反流症状(反酸、烧心、反食、腹痛、胸痛等)就诊于我院的患者，依据文献［3］诊断GERD［4］;并先后接受胃镜检查及食管24 h pH值监测的病例，排除胃肠道畸形、消化性溃疡病、上胃肠道肿瘤及糖尿病等其他系统疾病，以及霉菌等感染因素、物理或化学因素等原因所致食管炎，共155例，男69例(44.5%)，女86例(55.5%);年龄23～82岁，平均(51.51±13.80)岁。男性平均年龄(49.72±14.77)岁，女性平均年龄(52.94±12.88)岁。

1.2 方法

1.2.1 胃镜检查:所有患者均接受Olympus GIFXQ 240电子胃镜检查，镜下见食管黏膜破损者归入RE组，未见黏膜病变者为NERD组。采用1994年洛杉矶会议标准将RE分为A、B、C、D级:A级:食管黏膜破损局限于黏膜皱襞上，且长度＜5 mm;B级:食管黏膜破损局限于黏膜皱襞上，其中至少1处＞5 mm且互不融合;C级:食管黏膜至少一处有2条破损且互相融合，但少于食管周径的75%;D级:食管黏膜破损融合成全周，至少侵犯食管周径的75%以上。将A级定为轻度RE，B级定为中度RE，C和D级定为重度RE。

1.2.2 24 h食管pH监测:采用维迪公司提供的荷兰MMS型8通道液体灌注食管动力检测仪和双电极pH监测仪进行食管24 h动态pH监测。监测前1周停用抑酸药及胃肠动力药，两个电极分别置于食管下端括约肌上5 cm和20 cm处，进行食管24 h pH连续测定。监测过程中要求患者作准确的生活和相关症状事件的时间记录。监测结束后将数据传入计算机，专用软件(Medical Meamsurement systems)分析。以De-Meester积分判断有无病理性酸反流，积分≥14.72分为阳性，＜14.72分为阴性。监测指标有:24 h pH＜4的百分比、反流时间长于5 min的次数、24 h总反流次数、最长反流持续时间、症状指数(SI)等。

1.2.3 症状指数(SI):是指患者在有酸反流(pH＜4)发生时感受到的症状次数占总症状次数的百分比，SI反映症状与酸反流的相关性［5］。以SI≥50%为阳性标准。

1.2.4 NERD的诊断分组:参照 Martinez等［6］的方法。内镜下存在食管炎者为RE组，内镜下无明显异常者为NERD组。根据24 h pH监测结果，将上述两大组分成不同亚组。RE组中，pH监测阳性者说明存在异常酸反流，称RE(pH+)组;pH监测阴性者为无异常酸反流的RE，称RE(pH-)组。NERD组中，pH监测阳性者为存在异常酸反流，称为NERD(pH+)组;pH监测阴性者为无异常酸反流的NERD，称为NERD(pH-)组。将NERD(pH-)组进一步分为症状发生与酸反流事件相关组(SI阳性)，称NERD(pH-SI+)组，及症状发生与酸反流事件不相关(SI阴性)组，称NERD(pH-SI-)组。

1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0统计软件，计数资料行χ2检验，计量数据t检验，食管pH资料为非正态分布，使用中位数计算，两组之间比较用秩和检验进行统计学处理，相关性采用Spearman等级相关分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 155例具有反流症状的患者中，根据胃镜检查结果:NERD 79例(51.0%)。RE 76例(49.0%)，其中 A、B、C、D 级 RE 分别为40、24、8 和 4例。根据24 h食管pH值监测检查结果:RE组中pH监测阳性57例(75.0%)，阴性19例(25.0%);NERD组中 pH监测阳性 26例(32.9%)，阴性 53例(67.1%)。RE组76例，男41例，女35例;平均年龄(53.54±14.93)岁;NERD组79例，男28例，女51例;平均年龄(49.56±12.40)岁。

2.2 RE与NERD两组的24 h pH动态监测的各项指标比较 RE组均高于NERD组，差异有统计学意义(P＜0.05，见表1)。RE组中 pH监测阳性率75.0%，高于NERD组pH监测阳性率32.9%，差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.3 不同程度RE患者24 h动态pH监测的各项指标比较 各项酸反流指标与RE的程度比较差异有统计学意义，轻度RE(LA-A)的各项指标低于中度RE(LA-B)和重度RE(LA-C+D)，差异有统计学意义(P＜0.05)，但中度RE(LA-B)和重度 RE(LA-C+D)的差异无统计学意义(P＞0.05，见表1)。酸反流指标与RE严重程度相关性比较(见表2)，其中以酸反流持续时间＞5 min的次数的相关系数最大(0.622)。

表1 NERD与RE组胃食管24 h pH监测指标比较Tab 1 Comparison of NERD and RE esophageal 24 h pH monitoring indicators

表2 不同程度RE的胃食管24 h pH监测指标比较Tab 2 Comparison of the esophageal 24 h pH monitoring indicators in the different levels of RE

2.4 24h pH监测阳性病例中RE(pH+)组与NERD(pH+)组各项指标比较 RE pH阳性率(75.0%)明显高于NERD pH阳性率(32.9%)，差异有统计学意义(P＜0.05)。其中RE(pH+)组的pH＜4.0%，酸反流＞5 min次数(24 h内)及De-Meester积分明显高于NERD(pH+)组，差异有统计学意义(P＜0.05，见表3)。

表3 NERD(pH+)组与RE(pH+)组的食管24 h pH监测指标比较Tab 3 Comparison of the esophageal 24 h pH monitoring indicators of NERD(pH+)group and the RE(pH+)group

2.4 症状比较 主要表现有典型的反流症状:反酸、反食、反胃(110例，71.0%);不典型反流症状:胸痛、胸骨后烧灼感(45例，29.0%);食管外症状:咽部不适/咽部异物感(37 例，23.9%)，咳嗽/哮喘(5 例，3.2%)。且多表现为两种或两种以上症状(81.1%)，单一症状较少见(18.9%)。NERD组患者食管外症状的发生率较RE组高，差异有统计学意义;而RE组患者的典型症状的发生率高于NERD组，差异无统计学意义。

2.5 SI需根据监测当日有酸反流症状进行计算 监测当日有26例为NERD pH+患者，24例(92.31%)有酸反流症状，2例无症状;53例NERD(pH-)患者，47例(88.68%)有酸反流症状，5例无症状。两组酸反流症状发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。47例有酸反流症状的NERD(pH-)患者中，SI+组16例，SI-组占31例，两组进行比较(见表4)，NERD(pHSI+)组的pH＜4.0(%)，酸反流次数(24 h内)及De-Meester积分高于NERD(pH-SI-)组，差异有统计学意义(P＜0.05)，说明虽然未达到病理性酸反流的诊断的标准，但NERD(pH-SI+)组症状的出现与酸反流相关。

表4 NERD(pH-SI+)组与NERD(pH-SI-)组食管24 h pH监测指标比较Tab 4 Comparison of the esophageal 24 h pH monitoring indicators of NERD(pH-SI+)group and the NERD(pH-SI-)group

3 讨论

胃酸在GERD食管黏膜损伤中的作用已被公认［7-9］，并成为临床治疗的主要依据，但RE的发病机制尚未完全阐明。本文研究结果提示酸反流在RE中起着重要作用，胃酸的浓度及长反流与食管黏膜接触的次数是直接造成食管黏膜损伤的重要因素。Collen等［10］认为酸反流量和胃酸浓度在RE的发病中起重要作用，RE的严重程度与胃酸的浓度密切相关，反流物的pH值越低，食管炎的程度越重。本研究提示RE的严重程度与酸反流的程度可能相关。酸反流在食管内滞留的时间与酸度是决定食管炎症出现和严重程度的因素之一，但同时病理性酸反流对食管黏膜的损伤程度和范围还取决于食管上皮细胞对反流的承受能力或敏感性［11］。Somani等［12］报道，食管炎的严重程度与远端食管蠕动波幅较低有关。RE组中，25.0%的患者pH监测阴性，提示胃酸并不是RE的唯一致病因素，还有其他反流物参与致病，有研究显示24 h pH监测阴性的食管炎患者食管病变的发生可能与混合反流或胆汁反流有关。目前有研究提示食管炎的程度与胃酸和胆汁混合性反流相关，程度越重，混合性反流越常见［13-14］。

本研究中NERD占51.0%，与文献报道50%～75%的比例一致［15］，NERD组中有32.9%患者存在病理性酸反流，该比例低于国外报道的43%［5］。67.1%NERD患者pH监测阴性，提示NERD组中包含一个不存在病理性酸反流的亚组，且病理性酸反流亚组所占比例相对较低，酸反流在其发病机制中可能未起到决定性作用。Martinez等［6］根据24 h pH监测及SI值将NERD分为三个亚型:①病理性酸反流型:24 h pH监测阳性;②酸敏感食管型:24 h pH监测阴性，SI阳性;③功能性烧心型:24 h pH监测阴性，SI阴性。由于不足50%的NERD患者24 h食管pH监测为阳性，且相当部分NERD患者对PPI的治疗反应差，故推测NERD可能是一组异质性疾病，由数个亚型组成，其发病机制不同。本研究 NERD(pH+)组与 NERD(pH-)组患者在监测当日酸反流症状的发生率比较无统计学差异。结合SI分析，NERD(pH-SI+)组的24 h pH监测的酸反流指标高于NERD(pH-SI-)组，说明两组食管内酸暴露的情况是不同的，SI+组症状发生于生理性酸反流时，SI-组症状的发生与酸反流无相关性，可能与碱反流或混合反流有关或为功能性烧心［16］。Fass 等［1，5］报道约 30% 的 NERD 患者酸反流在生理范围内，其原因与食管对生理剂量的酸反流敏感性过高有关，这部分患者抑酸及抗反流手术治疗效果差;另有部分患者存在非酸性食管刺激(如胆汁等)或食管动力异常。将NERD进一步分为不同亚组或分型，更有利于发病机制的研究和指导治疗，但24 h pH监测在临床实际工作中较难常规实施，故还需进一步探讨。

一般认为反酸和(或)反食、反胃是典型的反流症状，不典型的相关症状有胃灼热、胸痛等，食管外症状指咳嗽、哮喘、咽喉炎等。本组GERD表现以反酸、反食、反胃最常见，其次为胸痛、胸骨后烧灼感、伴有咽部不适/咽部异物感、咳嗽/哮喘，且多表现为两种或两种以上症状，单一症状较少见。

综上所述，胃酸反流在RE的发病中起着重要作用，胃酸的浓度及长反流与食管黏膜接触的次数是直接造成食管黏膜损伤的重要因素;酸反流的程度与RE的严重程度可能相关;NERD患者食管外症状发生率较RE高;NERD患者中病理性酸反流所占比例相对较低，酸反流的强弱在其发病机制中可能未起到决定性作用，根据酸反流与症状的关系可分为不同的亚型，有利于对其发病机制的研究和指导治疗，但其分型依据还需进一步探讨。

［1］Fass R，Ofman JJ.Gastroesophageal reflux disease should we adopt a new conceptual framework ［J］?Am J Gastroenterol，2002，97(8):1901-1909.

［2］Chen MH，Xiong LS，Chen HX，et al.Prevalence，risk factors and impact of gastroesophageal reflux disease symp toms:a populationbased study in South China ［J］.Scand J Gastroenterol，2005，40(7):759-7671.

［3］Dent J，Brun J，Fendrick A，et al.An evidence-based appraisal of reflux disease management:the Genval Workshop Report［J］.Gut，1999，44(Suppl 2):1-16.

［4］Lin SR，Xu GM，Hu PJ，et al.Consensus on gastroesophageal reflux disease in China［J］.Chin J gastroenterol，2007，12(4):233-239.林三仁，许国铭，胡品津，等.中国胃食管反流病共识意见［J］.胃肠病学，2007，12(4):233-239.

［5］Fass R，Fennerty MB，Vakil N.Nonerosive reflux disease-current concepts and dilemmas ［J］.Am J Gastroenterol，2001，96(2):303-314.

［6］Martinez SD，Malagon IB，Garewal HS，et al.Non-erosive reflux disease(NERD)-acid reflux and symptom pattern ［J］.Aliment Pharmacol Ther，2003，17(4):537-545.

［7］Stein E，Katz PO.Reflux monitoring［J］.Rev Gastroenterol Disord，2009，9(2):54-62.

［8］Jaspersen D，Kulig M，Labenz J，et al.Prevalence of extra-oesophageal manifestations in gastro-oesophageal reflux disease:an analysis based on the ProGERD study［J］.Ailment Pharmacol Ther，2003，17(12):1515-1520.

［9］Bansal A，Wani S，Rastogi A，et al.Impact of measurement of esophageal acid exposure close to the gastroesophageal junction on diagnostic accuracy and event-symptom correlation:a prospective study using wireless dual ph monitoring ［J］.Am J Gastroenterol，2009，104(12):2918-2925.

［10］Collen MJ，Lewis JH，Benjamin SB.Gastric acid hypersecretion in refractory gastroesophageal reflux disease ［J］.Gastroenterology，1990，98(3):654-961.

［11］Pace F，Pallotta S，Vakil N.Gastroesophageal reflux disease is a progressive disease［J］.Dig Liver Dis，2007，39(5):409-414.

［12］Somani SK，Ghoshal UC，Saraswat VA，et al.Corrrlation of esophageal pH and motor abnormalities with endoscopic severity of reflux esophagitis［J］.Dis Esophagus，2004，17(1):58-62.

［13］Li ZS，Zhu AY，Zou DW，et al.The relationship between intraesophageal pH and bile regurgitation in reflux esophagitis［J］.Medical Journal of Chinese People’s Liberation Army，2000，25(5):316-318.李兆申，朱爱勇，邹多武，等.反流性食管炎食管内pH值与胆汁反流的关系［J］.解放军医学杂志，2000，25(5):316-318.

［14］Feng GJ，Zhao LL，Liu YL.Discussion of the pH monitoring of the Reflux esophagitis［J］.Chinese Journal Pharmacy，2008，3(3):178-180.冯桂建，赵丽莉，刘玉兰.反流性食管炎pH值监测正常的原因探讨［J］.中国医药，2008，3(3):178-180.

［15］Lind T，Havelund T，Carlsson R，et al.Heartburn without esophagitis:efficacy of omeprazole therapy and features determining therapeutic response［J］.Scand J Gastroenterol，1997，32(10):974-979.

［16］Drossman DA.The functional gastrointestinal disorders and the Rome II process［J］.Gut，1999，45(2):Ⅱ1-Ⅱ5.