胸腺瘤致异位ACTH综合征并诊断思路

李 莹 曹益瑞

四川省成都市温江区人民医院，四川 成都 611130

胸腺瘤致异位ACTH综合征并诊断思路

李 莹 曹益瑞

四川省成都市温江区人民医院，四川 成都 611130

本病例报告1例胸腺瘤引起的异位ACTH综合征，进行诊断思路的分析。该病例有典型库兴征临床特征，并出现血压、电解质、性激素、血糖 异常及免疫低下。因皮质醇及ACTH异常升高，提示我们向异位ACTH病灶搜寻，发现肾上腺均匀增生及胸腺占位，行纵膈肿瘤切除术，病理证实胸腺瘤（倾向A型）。

库兴综合征；异位ACTH综合征；胸腺瘤

在以往大宗库欣综合征病因分析中，异位ACTH占10-20%[1]。国内数篇病例报告提示胸腺肿瘤是次于肺及支气管病变致异位ACTH的异源因素，异位ACTH也可出现在胰岛细胞癌、甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤，少见的有卵巢和前列腺癌、结肠腺癌，Shah NA[2]等发现一例肝脏类癌，病检证实为分泌ACTH的神经内分泌肿瘤（NET）。我们遇及1例报告如下，进一步阐述诊断思路及治疗。

1 临床资料

1.1 基本情况 患者，女，28岁，因“月经紊乱1年，进行性肥胖4月，双下肢水肿2月”入院。1年前无诱因月经周期延长，最长达50d，注射“黄体酮”后来潮，经量少。4月前进行性肥胖，以面颈背为著，四肢逐渐消瘦，皮肤略变菲薄，上唇小须，面暗红，变得烦躁、易怒，睡眠差。2月前双下肢出现凹陷性水肿，一天内先后服“双氢克尿塞”50mg，随即四肢抽搐，无意识障碍，持续1h自行缓解，查血钾2.9mmol/L，于当地医院利尿消肿及补钾后血钾仍低，最低1.9mmol/L，四肢明显乏力。1周前开始间断性咳嗽，咯少许黄红色粘痰，无发热及呼吸不畅。入院后渐出现明显腰椎疼痛，安静休息、活动及变换体位时均痛。

1.2无既往病史。入院时查体：BP160/100mmHg,HR60bpm,体重51kg，身高163.0cm，体重指数19.20kg/m2,满月脸，眉毛浓密，皮肤略暗黑，以面颈四肢伸侧明显，唇上小须，水牛背，向心性肥胖，浅表淋巴结未能扪及，听诊右肺中野呼吸音偏低，无干湿鸣音，心率齐，未闻及各瓣膜病理性杂音，四肢未见水肿。

图1 双肺内斑片、结节影；

1.3 初步印象 (1)有典型库欣体貌；（2）高血压，低血钾，乏力；（3）相貌男性化，性格改变，生殖内分泌异常，皮肤色素沉着。（4）可疑肺部感染。

图2 前上纵隔偏左软组织肿块；

图3 双肾上腺均匀增粗。

1.4 检查围绕Cushing综合征、低血钾及全身基本情况搜寻，结果如下：（1）观察血压波动于120-145/80-100 mmHg。监测空腹及三餐后2h血糖值范围（mmol/L）：6.7-8.2，9.7-14.3，11.8-18.6，10.5-17.8。予短效及中效胰岛素控制血糖。（2）血电解质：钠 147.8↑mmol/L,钾 2.76↓mmol/L，钙 1.96↓mmol/L。血常规:Hb124g/L,WBC5.83×10-9/L,N84.7↑﹪,L10.5↓﹪。（3）肝功：低白蛋白（3 3.2↓g/L）。甲功：TSH 0.081↓mU/L，FT32.45↓pmol/L,FT413.48pmol/L。（4）痰培养见曲霉菌。胸片：右肺中叶片团增高密度影。（5）晨8：00血ACTH基础值：1628.71ng/L。地塞米松过夜小抑制后次晨血ACTH为2071.81ng/L。（6）24小时尿游离皮质醇6259.1ug/24h。（7）血皮质醇：8：00为1529.0nmol/L,16:00为1522.0nmol/L，24:00为1464.0nmol/L，行过夜小抑制后次晨血皮质醇为1698.0nmol/L。继续行过夜大抑制后，晨8：00皮质醇为1554.00nmol/L。（8）血醛固酮立卧位值正常。血浆儿茶酚胺值正常。

1.5 病因诊断 据以上资料，可明确Cushing综合征，因ACTH值显著增高，提示ACTH依赖型，与肾上腺肿瘤时的ACTH值降低不符。且皮质醇的突出增高，不被大剂量地塞米松抑制，所以不能单纯考虑垂体性病变，两参数值的异常增高强烈提示异位ACTH综合征可能，需完善肿瘤标志物、常规腹部彩超、肾上腺检查；因胸部病变占其60%左右，得进一步完成胸部增强CT及肿瘤筛查，结果如下：

(1)肿标：AFP、CEA、CA-125、CYFRA21-1基本正常，无明确提示。(2)腹部彩超：未见异常。(3)中腹CT：双肾上腺体部及内外支均增粗，密度均匀，轮廓光滑，肝左内叶右前叶钙化灶。(4)胸部增强CT：前上纵隔偏左软组织肿块，约2.1×1.9×1.6 Cm2,边缘光滑清楚，内后缘靠近升主动脉及主肺动脉，其周围脂肪层清晰，增强后肿块中度强化。右肺上叶前段，左肺上叶尖后段散在斑片、结节影，多系感染，伴右肺上叶前段支气管扩张？或空洞形成？(5)垂体增强CT：垂体形态大小未见异常。

以上结果未见垂体异常，进一步排除依赖垂体ACTH的Cushing综合征。双肾上腺体均匀增大，轮廓光滑，未见肿瘤显影，考虑为异位来源的ACTH引起。前纵隔包块多系原发灶，考虑胸腺占位，以胸腺类癌及胸腺瘤报道较多，鉴于包块边缘光滑、非浸润等特点，胸腺瘤可能性大[3]。

1.6 治疗 行“左前纵隔肿瘤切除术”，术中见：左上前纵隔约直径3cm大小肿块，质中硬，类圆形，边界清，包膜完整，左胸内无粘连，胸膜无结节，无胸腔积液。病理诊断：<前纵隔>胸腺瘤，倾向A型。

1.7 复检 术后检查：1周内血糖下降至正常。血压监测为120-130/76-80mmHg。术后7d复查ACTH值降低至：310.51ng/L

2 讨 论

异位ACTH综合征是由于垂体以外的肿瘤细胞分泌大量ACTH，使肾上腺增生并分泌大量皮质醇，产生的相关临床综合征。它属异源内分泌综合征的一种，内分泌症候群可出现于肿瘤早期，甚至肿瘤症状之前，亦可出现于肿瘤晚期。肿瘤的激素分泌一般不受体内因素调节，也不受超生理量外源性激素抑制。肿瘤经有效治疗后激素水平下降。

异位ACTH综合征的临床表现依赖于肿瘤进展速度，恶性程度高者发展迅速，来不及出现Cushing征即死亡。而恶性程度低，生长缓慢者可出现典型Cushing征，先于肿瘤的诊断。此病例患者虽明显Cushing体貌，但无胸腺肿瘤引起的压迫及侵犯邻近组织结构的症状，多提示偏低恶性或良性病变。

异位ACTH综合征的临床表现多样。此例患者除典型库欣体貌外，还伴糖皮质激素升高引起诸多病理生理改变，如严重低血钾、高钠(皮质醇作用于肾集合管上皮细胞糖皮质激素受体促进钠离子重吸收和钾离子排泌),负氮平衡致肌酐尿酸下降、四肢消瘦（糖皮质激素促进蛋白质分解），高血糖（皮质醇刺激肝糖异生，抑制外周组织葡萄糖利用，刺激肝糖元合成），高血压（机制不明，如皮质醇的盐皮质激素样作用，对心血管平滑肌的直接作用及对儿茶酚胺的“允许”作用增强），骨质疏松致明显骨痛（病变多在中轴骨和肋骨），性格精神的改变(机制未明)，伴发肺部真菌感染（皮质醇的抗炎症及免疫抑制作用），雄激素增多表现（ACTH刺激肾上腺雄激素分泌）[1]。甲状腺功能减低可能为大量皮质醇抑制TRH的分泌，从而减少TSH的分泌，引起甲减。

异位ACTH综合征实验室诊断：血ACTH>200ng/L(65%),血皮质醇>35μg/dl,尿游离皮质醇>100μg/d,地塞米松8mg/d不能抑制ACTH、皮质醇分泌（但多数支气管类癌可被抑制）。此病例血ACTH、血尿CORT均极其显著的升高，完全失去昼夜节律性变化，且对大剂量外源激素抑制无反应，提示垂体本身无激素分泌亢进，且双侧肾上腺均匀增粗提示其解剖学改变多为继发性而非肾上腺肿瘤，可高度怀疑异位肿瘤的存在。需作多部位肿瘤搜查，以胸部作为重点。但不是所有异位ACTH均有ACTH值的显著增高，一部分病例ACTH值可处于正常上限或正常范围，使诊断率降低，宁光认为可能与ACTH不耐热，测值不稳有关；另外，血皮质醇抑制ACTH，当血皮质醇很高时，血ACTH处于正常上限即认为有所升高；其次是肿瘤隐性，进展慢，病程长达数年至十几年，与垂体性和肾上腺皮质增生相混淆[4]。因此有明显Cushing表现而未发现垂体瘤或肾上腺腺瘤，或垂体瘤伴肾上腺增生者，也应常规作胸部及其他部位肿瘤筛查。

明确异位ACTH综合征定性诊断后，明确定位不一定容易，毕宇芳等报告17例中，明确定性而未明确定位者占53%[5]。常规作影像学检查，必要时行静脉插管多点取血寻找较高ACTH值,分别从岩下、甲状腺、纵隔、气管、胰腺、双侧肾静脉出取血，利于定位[6]。例如：（1）为确定是否胸腺来源，应取岩部静脉以排除垂体来源，但肿瘤分泌激素如存在间歇性，可使诊断复杂化[7]。（2）CRH刺激试验亦常用于与Cushing病鉴别，异位者的ACTH无反应，Cushing病的ACTH有反应。（3）在采用两侧岩下窦取血法当时，联合CRH和去氨加压素的刺激试验，可使敏感性增高，而特异性不会降低[8]。

手术切除为首选治疗方案，由于胸腺瘤常出现解剖异常，其脂肪组织中可能含有异位胸腺组织，胸腔镜手术虽然能切除胸腺瘤及大部分胸腺组织，但对胸腺上极的清除不够彻底，远期疗效还未确定，因此开放式手术为首选[9]。此病例术后病检示胸腺瘤，倾向A型。术后血ACTH短期内迅速下降，可有肾上腺皮质功能减退症状，可据实验室检查结合临床表现给予适量皮质类固醇激素渡过肾上腺皮质危象，但皮质激素的补给不需超过两周，或者也可能不需使用[10]。因肾上腺已明显增生，可能出现术后皮质醇仍持续在较高水平，可考虑肾上腺部分切除术。对于未能发现原发灶者，可行双肾上腺切除加皮质激素替代，或使用抑制皮质醇合成及分泌的药物或糖皮质激素受体拮抗剂。

本报告除积累少见病案资料外，进一步梳理异位ACTH综合征诊断思路。并提示临床医师：病员虽然有非常典型的库欣综合征，也可能为垂体轴外的肿瘤异常分泌激素引起，常规肿瘤筛查不能忽略，且在发现有皮质醇及ACTH异常升高时，尤其不能放过一丝的线索，未能明确者需长期随访。

1.史秩蘩主编.协和内分泌和代谢学[M].北京：科学出版社，1999.1112-1131.

2.Shah NA, Urusova IA, D'Agnolo A, Colquhoun SD et al.Primary hepatic carcinoid tumor presenting as Cushing's syndrome [J].Endocrinol Invest, 2007 Apr,30(4):327-33.

3.于心亚 毛树森.胸腺类癌研究进展[J].罕少疾病杂志,2001,8(4):25-26.

4.宁光.异位ACTH综合征研究进展[J].中国实用内科杂志,2006,26(22):1757-1759.

5.毕宇芳,宁光,等.17例异位ACTH综合征的前瞻性研究[J].上海交通大学学报,2006,26(1):43-47.

6.史秩蘩,主编.协和内分泌和代谢学[M].北京：科学出版社，1999.1634.

7.张熙曾,主编.纵隔肿瘤学[M].北京：中国医药科技出版社,2003.104.

8.Tsagarakis,S, Vassiliadi,D et al.The Application of the Combined Corticot ropin-Releasing Hormone plus Desmopressin Stimulation during Petrosal Sinus Sampling Is Both Sensitive and Specific in Dif ferentiating Patients with Cushing's Disease from Patients with the Occul t Ectopic Adrenocorticot ropin Syndrome [J].Clinical Endocrinology & Metabolism,2007 June, 92(6):2080-2086.

9.廖振涛,曾显波,于永军.胸腺瘤合并重症肌无力的治疗[J].罕少疾病杂志,2010,17(6):28-29.

10.Hamid, Zulekha, Faas, Fred.Cyclical cushing's syndrome due to bronchial carcinoid: early diagnosis and prompt treatment [J].Endocrinologist, 2008 March/April,18(2):95-100.

Ectoptic ACTH Syndrome Due to Thymoma and Diagnostic Procedure

LI Ying, CAO Yi-rui.The People’s Hospital of Wenjiang Area，Chengdu Sicuan 611130,China

Here report a case of ectopic ACTH syndrome due to thymoma,and analyze the diagnostic procedure.This case contains typical clinical feature of Cushing’s syndrome with anomalism of pressure,electrolyte, gonadal hormone, blood glucose and hypoimmunity.Significant increasing of corticosteroid and ACTH prompt us to search ectopic oven,and then we find even hyperplasy of adrenal gland and neoplasm in the thymus.Biopsy confirms thymoma(tendency of type A) after resection of mediastinal neoplasm.

Cushing’s syndrome; ectopic ACTH syndrome; thymoma

R73

A

10.3969/j.issn.1009-3257.2011.05.005

李莹，女，内科医师，2006年毕业于四川大学华西医学中心临床医学专业，毕业后于四川大学华西医院参加住院医师规范化培训，后于成都市温江区人民医院内科工作。

李莹

2011-05-31