新型含1H-吡唑的新型双杂环化合物的合成

乐毅成 刘相乾

（中国船舶重工集团公司第七一二研究所，武汉 430064）

1 引言

吡唑类杂环化合物是一类具有广泛生理活性的化合物。该类化合物在杀菌、杀虫、除草和植物生长调节等方面表现出优良的特性[1～3]，还具有抗感染、抗病毒、抗焦虑、抗癌、止痛等活性[4,5]，而且因其高效、低毒以及吡唑环上取代基可以多方位地变换，在农药和医药方面有着广泛的应用。吡唑类结构作为一种重要的活性结构单元，日益成为杂环化学研究的热门课题之一[6，7]。近年来，对含吡唑环的双杂环化合物的研究已经成为药物及新农药创制的热点，国内外报道了一系列吡唑与杂环是通过亚甲基[4]、砜基[5]等基团连接形成含吡唑双杂环、吡唑与杂环直接连接形成的含吡唑双杂环化合物[8]。本文合成了两个新型含有 1H-吡唑的双杂环化合物，它们的结构通过1HNMR、MS以及 IR证实。具体的合成路线如下：

2 实验部分

2.1 仪器和试剂

X-4数字显示显微熔点仪；Nexus型FT-IR红外光谱仪测定(KBr压片法)；Trace MS 2000GC/MS型质谱仪；Mercury VX-400 MHz型超导核磁共振仪（TMS为内标、CDCl3或者DMSO-d6为溶剂）。所有试剂均为市售分析纯试剂或者化学纯。

2.2 乙酰乙酸乙酯钠盐(2)的制备

在50 mL无水乙醇中加入0.1 mol 金属钠，约10 min溶解完毕，冷却到室温后，迅速加入0.1 mol乙酰乙酸乙酯。室温搅拌2 h后，于30～40oC下减压蒸除乙醇，蒸干后加入20 mL甲苯，振摇成悬浊液。再次减压浓缩，得到白色固体。然后加入50 mL无水THF，搅拌成悬浊液。

2.3 芳甲酰乙酸乙酯(4)的制备

在上述悬浊液中1 h 内缓慢滴加溶于30 mL THF的芳甲酰氯(0.1 mol)溶液，室温搅拌过夜，继续回流1 h后冷却至40oC，迅速加入0.3 mol NH4Cl和0.1 mol NH3的80 mL水溶液，在40～50oC下强烈振摇30 min后，冰浴下迅速冷却，减压蒸除大部分THF，用CHCl3萃取，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯= 4:1)。 4a: 收率84%；1H NMR (CDCl3)δ：1.23(t，3H，CH3)，3.93(s，2H，CH2)，4.16(q， 2H，CH2Me)，7.3～7.9(m，5H，PhH)；EI-MS：m/z 192(M+，14)。4b: 收率81%；1H NMR (CDCl3)δ：1.24(t，3H，CH3)， 3.84(s，2H，CH2)，4.14(q，2H，CH2Me)，5.91(s，2H，OCH2O)，6.7～7.5(m，3H，ArH)；EI-MS: m/z 236(M+，41)。

2.4 2，3-二芳甲酰基-1，4-丁二酸二乙酯(5)制备

0.01 mol 化合物4，加入溶有等量金属钠的20 mL 无水乙醇溶液中，搅拌2～3 h，室温下减压除去乙醇得白色粉末状固体，加入20 mL无水乙醚，搅拌成悬浊液，将1 L 含有0.01 mol 碘的THF溶液滴加到反应器中，滴加完毕，继续搅拌2～3 h，减压蒸除溶剂，得浅黄色粘稠状物，薄层检测为一单点，收率99%。5a：IR(KBr)v/cm-1：3080，2580，1730，1650，1600；1H NMR (CDCl3)δ：0.99(t，6H，CH3)，3.95(q，4H，CH2Me)，5.51(s，2H，CH)，6.8～7.9(m，10H，PhH)；EIMS：m/z 382； 5b：IR(KBr)v/cm-1：3070，2570，1720，1660，1590；1H NMR (CDCl3)δ：0.97(t，6H，CH3)，4.11(q，4H，CH2Me)，5.51(s，2H，CH)， 5.96(s，4H，OCH2O)，6.7～7.5(m，6H，ArH)；EI-MS：m/z 471。

2.5 4-(5-羟基-3-芳基-1H-吡唑-4-基)-3-芳基-1H-吡唑-5-醇(6)的合成

100 mL的装有0.0075 mol化合物5的圆底烧瓶中加入25 mL乙醇，0.017 mol 85%水合肼。该混合物在0oC下搅拌反应2小时，然后加热回流搅拌2小时，冰水冷却，过滤，用少量乙醇洗涤，干燥得白色固体。6a: 收率84%。m.p.＞300oC(dec)；IR(KBr)v/cm-1：3340，3120，1596，1400，765；1H NMR (DMSO-d6)δ： 12.0(S，1H ， NH)，9.85(S，1H，OH)，7.45(s，2H, CH)，7.19～7.29(m，10H，PhH)；EI-MS：m/z 318。6b: 收率81% 。 m.p.＞300(dec)； IR(KBr)v/cm-1： 3311 ，3121，1501，1484，1243，1041，934；1H NMR(DMSO-d6)δ：12.0(S，1H，NH)，9.65(S，1H，OH)，6.97～6.94(m，6H, ArH)，5.97(s，4H，OCH2O)；EI-MS：m/z 407[M+H]+。

3 结果与讨论

乙酰乙酸乙酯转化成为钠盐后，减压除去大部分乙醇后再加入甲苯浓缩，借助共沸蒸馏除尽残留的乙醇，这样既可近于定量地得到纯净的乙酰乙酸乙酯钠盐，又可防止下一步反应中酰氯与残存的乙醇生成羧酸乙酯副产物。

乙酰乙酸乙酯钠盐在与酰氯在无水THF介质中反应之后，生成的化合物3可以不经过分离，直接进行乙酰基消除，同时由于NH3/NH4Cl的水溶液能够与THF混溶成均相，从而使消除乙酰基更容易。

β-酮酸酯在乙醇钠/碘的作用下实现二聚偶联反应得到1，4-二酮化合物反应进行得十分完全，产物不用柱分离，只需用一短柱除去产物中的杂质，无需分离精制即可以用于下一步与水合肼的反应，反应后的混合物用冰水冷却、过滤以及少量乙醇洗涤干燥即可得到极纯目标产物。

[1]朱万仁, 胡培植, 李美英等. 新型 2, 6-双(3, 5-二取代吡唑基-1-羰基)吡啶的合成[J]. 有机化学, 2004(24).

[2]Ouyang G. P, Chen Z, Cai X J, Song B A, et al. Synthesis and antiviral activity of novel pyrazole derivatives containing oxime esters group[J].Bioorg. Med. Chem.2008, 16, 9699-9707.

[3]赵卫光, 李正名, 袁平伟等. 3-甲基-4-乙氧基(二乙氨基)羰基-1H-吡唑衍生物的合成及其生物活性[J].有机化学, 2001, 21(8): 593-598.

[4]Paul S，Gupta M，Gupta R，et al. Microwave assisted solvent-free synthesis of pyrazolo [3,4-b]quinolines and pyrazolo [3,4-c]pyrazoles using p-TsOH[J]. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3827-3829.

[5]Wustrow D J, Capiris T, Rubin R, et al.Pyrazolo [1,5-a]pyrimidine CRF-1 receptor antagonists[J]. Bioorg.Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2067-2070.

[6]李梅, 王振宁, 宋宝安等. 吡唑类衍生物杀菌活性研究进展[J]. 农药, 2008(47): 391-397.

[7]Ivan D, Mirjana V, Niko R, et al. Synthesis and antimicrobial activity of some new pyrazole derivatives containing a ferrocene unit[J]. Bioorg.Med. Chem. Lett. 2009, 19, 1093-1096.

[8]胡利明, 李学恕, 陈致远等. 含1H-吡唑和噻（二）唑的新型双杂环化合物的合成及其生物活性[J]. 有机化学, 2003, 23 (10)：1131-1134.