接合菌病的诊断和治疗现状

牟向东

• 述 评 •

接合菌病的诊断和治疗现状

牟向东

接合菌病是由接合菌引起的严重的感染性疾病，主要见于免疫抑制宿主，包括毛霉病和虫霉病。接合菌病诊断的金标准是组织病理学和组织培养；治疗的关键在于早期诊断、控制危险因素、有效的抗真菌治疗和及时的外科干预。

接合菌病；毛霉病；虫霉病；诊断；治疗

接合菌病（zygomycosis）是由接合菌亚门中的某些真菌引起的感染性疾病[1]。一般起病急，进展快，病死率高，临床较为罕见，诊断和治疗极为困难，生前诊断率仅为23%～50%，病死率高达40%～90%[2]。1855年德国学者Kurchenmeister报道了世界上首例接合菌病，此后100年世界各地陆续可见报道；直到1955年Harris才报道了第一例存活的患者。1964年夏开屏[3]报道了我国首例肺接合菌病。1994年廖万清等[4]首次报道了接合菌引起的坏疽性脓皮病。近年来，随着我国艾滋病、恶性肿瘤等疾病的增加、激素和各种免疫抑制药物的应用以及器官移植的广泛开展，接合菌病的发病率明显增加。

1 病原学

接合菌病的主要致病菌是真菌界接合菌亚门接合菌纲中的毛霉目和虫霉目。由毛霉目引起的病变称为毛霉（菌）病（mucormycosis），好侵犯血管，引起血栓及周围组织坏死，常由毛霉属、根霉属、犁头霉属和小克银汉霉属等引起[5]。其中根霉属占50%，主要为少根根霉（rhizopus arrizus）和米根霉（rhizopus oryzae）。由虫霉目引起的病变称为虫霉（菌）病（entomophthoramycosis）[6]，常引起皮肤粘膜及其下组织感染，常为蛙粪霉属和耳霉属感染所致[7]；毛霉病和虫霉病二者合称为接合菌病[8]。部分书籍在分类时把鞭毛菌亚门和接合菌亚门合在一起称为藻状菌纲，因此接合菌病以前也称藻菌病（phycomycosis）[9]。

接合菌多数通过无性生殖产生静孢子（aplanospores），部分通过有性生殖产生接合孢子（zygospore）。自然界中的接合菌生长迅速，可产生大量孢子，进而传播到环境中；而从患者组织中取得的标本则很难生长，该现象的原因尚不明确[10]。

2 流行病学

接合菌在自然界中无处不在，主要分布于土壤及腐败的食物中，如根霉属是发霉面包上最常见的真菌，也是接合菌病最常见的致病菌[10]。健康宿主每天都有可能接触和吸入接合菌的菌丝和孢子，但机体对其有很强的免疫力[5]，即使免疫功能减退的宿主，接合菌病的发病率也很低。不同的人群发病率差异很大，在美国，接合菌病在人群中总的发病率为1.7/100万，白血病患者中患病率为0.8%，自体干细胞移植患者中可达2.1%[11]。国内文献报道均为散发病例，无大规模的流行病学资料。

3 发病机制

接合菌侵入人体有多种途径，呼吸道首当其冲。吸入的接合菌孢子受鼻毛的阻挡而沉积于鼻腔，既可以腐物寄生形式存在，又可发芽形成菌丝体侵入人体组织，向上侵袭入眼眶入脑，向下入气管入肺，因此鼻脑型和肺脏型接合菌病最为常见[8]。胃肠型接合菌病常因直接摄入含接合菌孢子的食物所致，如发酵的牛奶和谷物酿制的酒精饮品[12]。皮肤型接合菌病则常常因为皮肤黏膜破损，导致真菌直接种植而感染[7]。

接合菌是一种条件致病菌，临床上常见危险感染因素包括：①未控制的糖尿病尤其是合并酮症酸中毒的患者[5]。高血糖、酸血症（真菌在高糖酸性环境中容易生长）、营养不良、继发性细菌感染、巨噬细胞和中性粒细胞功能减退等因素会促使进入人体的接合菌迅速生长，感染急速恶化。②铁或铝负荷过重而应用去铁胺的患者[13]。接合菌生长需要铁，但人体血清和黏膜表面可供使用的铁非常少，而接合菌自身仅可分泌极少量携铁物质以促进铁吸收。去铁胺是一种携铁物质，其促生长作用在1μM时即可表现出来，而枸橼酸铁则需要1000倍的浓度才达此作用。去铁胺对接合菌刺激生长的作用远远强于对曲霉菌的刺激，而对念珠菌几乎无效[14]。③免疫抑制宿主：恶性血液病如白血病、淋巴瘤；恶性肿瘤放化疗；先天性或后天性免疫缺陷；长期大量应用糖皮质激素、细胞毒性药物或广谱抗生素；粒细胞减少及缺乏症；实体器官或造血干细胞移植等[5]。④皮肤黏膜屏障受损的患者：如严重烧伤、创伤、胃十二指肠溃疡，接受机械通气、血液透析及各种创伤性治疗的患者等。一般来说，接合菌的发病是多种因素共同作用的结果，原发性感染少见。

4 临床表现

接合菌病通常分为毛霉病和虫霉病，临床表现有所不同[8]。毛霉病是人类最常见的接合菌病，病情较重，主要发生在免疫抑制宿主[6]；虫霉病少见，病情相对较轻，通常发生在热带或亚热带地区的健康人群，偶尔导致免疫抑制宿主的侵袭性感染[7]。

4.1 毛霉病

其特征是血管侵犯、血栓形成和组织破坏，肉眼所见皮损常为特征性的黑色焦痂。病变呈进行性发展，若无有效治疗，常为致死性感染[15]。临床表现随侵入部位而表现各异，大致分可为6种类型：鼻脑型、肺脏型、皮肤型、胃肠型、播散型及其他少见类型[6]。

4.1.1 鼻脑型毛霉病 是接合菌病中最为常见的类型，常侵犯未控制的糖尿病患者，尤其是合并酮症酸中毒者[16]。毛霉菌通过鼻腔渐侵入鼻窦和上颚，部分患者出现鼻中隔穿孔和上颚坏死；向外可侵及面部引起蜂窝织炎，早期感染组织的外观正常，继之变红，变紫，最终坏死形成黑色焦痂[17]；感染从筛窦向眼眶扩散，可导致结膜充血、视力下降、眼外肌麻痹和突眼；向颅底扩散可引起颅神经受损、脑血管栓塞、脑脓肿，病死率近90%[8]。

4.1.2 肺脏型毛霉病 主要通过吸入毛霉菌孢子至肺或继发于鼻脑型感染，也可通过血源性播散所致。一般急性或亚急性起病，病情通常比较严重。临床表现有发热、咳嗽、咯血、胸痛和呼吸困难等[18]。最为常见的影像学表现为进行性、均质性肺叶或肺段的实变，也可表现为单个或多发性肺结节或肿块，上叶病变多见，其次为下叶[19]。超过40%的病例出现空洞，空气半月征较曲霉菌肺炎少见，一旦出现提示患者有可能出现大咯血，但预后却相对良好。接合菌具有极强的组织穿透能力，常侵蚀肺小动脉，形成肺动脉栓塞、肺梗死、肺动脉瘤及假性血管瘤[19]，并可侵及气道，形成粘液性、脓性或凝胶状分泌物，导致气道狭窄梗阻、黏膜红肿溃疡等。如无有效治疗，多数患者死于大咯血[20]。

4.1.3 皮肤型毛霉病 是接合菌病中最轻的一种类型，临床相对少见，往往是皮肤烧伤或钝器伤后继发染所致，与其他型相比较少伴有基础疾病，可分为浅表型和坏疽型两种[21]。浅表型原发于皮肤和黏膜，逐渐形成斑块和结节，缓慢向周围扩展，持续数年不播散，无系统损害；而坏疽型进展快，可形成坏死及焦痂，并进行性扩展，常累及皮下脂肪、肌肉和血管，临床表现和组织病理类似于坏疽性脓皮病[4]。感染向深部结构侵犯时可发生坏死性筋膜炎、骨髓炎甚至播散性感染，发生在四肢的患者大多数需要截肢。

4.1.4 胃肠型毛霉病 临床极其少见，可能是通过食入接合菌污染的食物如发酵的奶或面包而感染，可发生在消化系统的任何部位[12]。临床主要表现为发热、腹痛、腹泻、呕血、黑便等。国内统计1586例行胃镜检查的胃十二指肠溃疡患者，毛霉菌的发病率约为5.8%，远高于国外，但原因不明[22]。消化性溃疡的存在是继发毛霉菌感染的病理基础，溃疡的特征为一大、二深、三不整[22]。

4.1.5 播散型毛霉病 指累及两个或两个以上不相连器官的毛霉菌感染，是最严重的类型，常见于免疫缺陷宿主和接受去铁胺治疗患者[14]。主要是通过人体血流播散到远处的其他组织，生前诊断率仅有9%，病死率高达96%[23]。

4.1.6 其他型毛霉病 现有文献均为个例报道，可发生于肝脏、肾脏、心脏、脑、骨、膀胱、耳、纵隔和腹膜等，也可出现多个脏器受累。

4.2 虫霉病

临床罕见，国内外文献个案报道的虫霉病包括蛙粪霉病和耳霉病，通常引起皮肤黏膜和皮下组织的慢性感染[7]，诊断主要通过病变部位活检的组织病理学和培养。

4.2.1 蛙粪霉病 由林蛙粪霉（B. ranarum）所致，多见于非洲、印度和东南亚儿童，通常造成皮肤和皮下组织的慢性肉芽肿性感染，皮损好发于大腿、臀部及躯干部[24]。感染通常由含有病原菌的昆虫、植物等叮咬或刺破导致的皮肤小丘疹开始，然后侵犯皮下组织，典型者为单个、坚硬、无痛性的皮下硬结，逐渐向周周扩大成界限清晰的扁平肿块。

4.2.2 耳霉病 由冠状耳霉（C. coronatus）或异孢耳霉（C. incongruus）所致，多见于免疫功能正常的成人，主要发生在西非、南美、印度、沙特阿拉伯、阿曼和中国台湾[25]。冠状耳霉通常造成局限于鼻面部皮下组织的慢性炎症性或肉芽肿性疾病，表现为鼻面部的无痛性坚硬隆起，不伴有骨破坏或皮肤溃疡；病变缓慢进展可出现毁容。异孢耳霉感染少见。

5 诊断

接合菌病临床表现虽有一定的特征性，但大多数并无特异性，若漏诊或误诊，后果极为严重。近年开展的真菌抗原检测如G试验、GM试验等在接合菌感染时均为阴性。痰液、针吸液及支气管肺泡灌洗液培养阳性率均小于5%，血培养的阳性率更低。组织病理学是接合菌病诊断的金标准[26]，手术冰冻切片有助于早期诊断[27]。临床需尽可能取得组织标本，如皮肤黏膜的清创活检、内窥镜活检以及深部组织的穿刺活检等。显微镜下显示病变呈急性炎症过程，组织严重坏死、化脓，病变区域内可见大量菌丝；菌丝排列杂乱，粗细不均，直径5μm～50μm，分支成直角形，宽大无分隔或很少分隔，壁薄，部分区域菌丝塌陷，菌丝断面颇似孢子[10]。

尽管尸检证实为接合菌病的培养阳性率仅52%，活检培养阳性率不到30%，但临床上仍应尽可能培养并鉴定真菌的种属。组织的匀浆化可能导致培养的阴性，因此对组织的处理应尽量轻柔[28]。对病原菌种属的鉴定主要依靠菌落形态和真菌的显微镜下形态而不是生化试验。大多数毛霉在培养基中生长良好，甚可将培养皿的盖顶起。菌落形态为纤维样或棉花糖样，呈白色、棕色、灰色或黑色[29]。聚合酶链反应也可用于接合菌的检测和分型，但方法尚不成熟。

6 治疗

接合菌病的病死率较高，治疗的关键在于早期诊断、控制危险因素、有效的抗真菌治疗和及时的外科干预[28]。

6.1 早期诊断

接合菌病病情重、进展快，早期诊断对改善预后至关重要。临床医师对免疫抑制患者的早期感染征象应有所警惕，对于病变组织尽早行活检，并以冰冻切片检查结果确定早期治疗方案[27]。

6.2 控制危险因素

应尽快纠正患者的免疫抑制状态和代谢异常，如控制血糖、纠正酸中毒，停止去铁胺治疗，将免疫抑制药物减停或至最低维持剂量，纠正粒细胞缺乏等。恶性血液病患者肺毛霉菌病的病死率高达75%；而糖尿病患者的病死率小于12%，其原因可能是糖尿病作为基础病较恶性血液病更容易得到控制。

6.3 抗真菌治疗

一旦确诊为侵袭性接合菌感染，立即开始静脉应用两性霉素B注射液 1～1.3 mg/kg/d，疗程至少8～10周，总量2～3 g，可与5-氟胞嘧啶联用；更高剂量的两性霉素B不一定能取得更好的临床疗效，却有更大的毒副作用。疗程取决于治疗反应及免疫抑制的程度[28]。肺型毛霉病应治疗到肺部病变吸收稳定，鼻窦型应到内窥镜下病灶消失，在整个免疫抑制期间应持续治疗。如果不能耐受，可应用两性霉素B脂质体3～5 mg/kg/d。接合菌引起的脓肿或脓胸可应用两性霉素B溶液局部冲洗。另有报道新型口服唑类抗真菌药物博沙康唑（posaconazole）对接合菌有效，其他抗真菌药物大多无效。另有报道高压氧、细胞因子以及铁鳌合剂（去铁胺除外）等也有一定疗效，但尚不明确。

④外科干预 由于接合菌极易阻塞局部血管和支气管，药物很难在病灶部位达到较高的浓度，对于鼻窦部或肺部的接合菌病灶，两性霉素B应用2周症状无改善者，应早期行清创或切除术[28]。单独的药物治疗，病死率高达50%；而药物联合外科治疗，可使病死率降至11%[29]。在患者拒绝手术或不能够耐受手术的情况下，对支气管狭窄和阻塞的患者采用积极的气管镜下介入治疗也可取得一定的疗效，但应谨防气道内大出血[20]。

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Diagnosis and treatment of zygomycosis

MU Xiang-dong
Department of Respiratory Medicine, Peking University First Hospital, Beijing 100034, China

Zygomycosis is a life threatening infection mainly in immunocompromised patients caused by fungi of the class zygomycetes, which includes mucormycosis and entomophthoramycosis. These two diseases produce markedly different clinical manifestations. This review explains their differences and the attending related content for the clinician. The clinical diagnosis of zygomycosis relies on histopathology and tissue cultures. The successful treatment of mucormycosis requires four steps: early diagnosis; reversal of underlying predisposing risk factors, if possible; surgical debridement where applicable and prompt antifungal therapy.

Zygomycosis：Mucormycosis；Entomophthoramycosis；Diagnosis；Treatment [J Pract Dermatol, 2011, 4(4):193-196]

R756.6

A

1674-1293(2011)04-00193-04

牟向东

2011-09-20

2011-10-08)

（本文编辑 敖俊红）

100034，北京大学第一医院呼吸内科（牟向东）

牟向东，副主任医师，研究方向：肺部感染性疾病，E-mail: muxiangdong@medmail.com.cn